Navegando por Autor "Leite, Romulo"
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Item Activation of the ET-1/ETA pathway contributes to erectile dysfunction associated with mineralocorticoid hypertension.(2008) Carneiro, Fernando Silva; Nunes, Kenia Pedrosa; Vitorino, Fernanda Regina Casagrande Giachini; Lima, Victor Vitorino; Carneiro, Zidonia N.; Nogueira, Edson F.; Leite, Romulo; Ergul, Adviye; Rainey, William E.; Webb, Robert Clinton; Passaglia, Rita de Cassia Aleixo TostesIntroduction. The cavernosal tissue is highly responsive to endothelin-1 (ET-1), and penile smooth muscle cells not only respond to but also synthesize ET-1. Aim. Considering that ET-1 is directly involved in end-organ damage in salt-sensitive forms of hypertension, we hypothesized that activation of the ET-1/ETA receptor pathway contributes to erectile dysfunction (ED) associated with mineralocorticoid hypertension. Methods. Wistar rats were uninephrectomized and submitted to deoxycorticosterone acetate (DOCA)-salt treatment for 5 weeks. Control (Uni [uninephrectomized control]) animals were uninephrectomized and given tap water. Uni and DOCA-salt rats were simultaneously treated with vehicle or atrasentan (ETA receptor antagonist, 5 mg/ Kg/day). Cavernosal reactivity to ET-1, phenylephrine (PE), ETB receptor agonist (IRL-1620) and electric field stimulation (EFS) were evaluated in vitro. Expression of ROCKa, ROCKb, myosin phosphatase target subunit 1 (MYPT-1), and extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK 1/2) were evaluated by western blot analysis. ET-1 and ETA receptor mRNA expression was evaluated by real-time reverse-transcriptase polymerase chain reaction. Voltage-dependent increase in intracavernosal pressure/mean arterial pressure (ICP/MAP) was used to evaluate erectile function in vivo. Main Outcome Measure. ETA receptor blockade prevents DOCA-salt-associated ED. Results. Cavernosal strips from DOCA-salt rats displayed augmented preproET-1 expression, increased contractile responses to ET-1 and decreased relaxation to IRL-1620. Contractile responses induced by EFS and PE were enhanced in cavernosal tissues from DOCA-salt hypertensive rats. These functional changes were associated with increased activation of the RhoA/Rho-kinase and ERK 1/2 pathways. Treatment of rats with atrasentan completely prevented changes in cavernosal reactivity in DOCA-salt rats and restored the decreased ICP/MAP, completely preventing ED in DOCA-salt rats. Conclusion. Activation of the ET-1/ETA pathway contributes to mineralocorticoid hypertension-associated ED. ETA receptor blockade may represent an alternative therapeutic approach for ED associated with salt-sensitive hypertension and in pathological conditions where increased levels of ET-1 are present.Item Adenosine actions are preserved in corpus cavernosum from obese and type II diabetic db/db mouse.(2008) Carneiro, Fernando Silva; Vitorino, Fernanda Regina Casagrande Giachini; Lima, Victor Vitorino; Neotzold, Zidonia Nunes; Leite, Romulo; Inscho, Edward W.; Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes; Webb, Robert ClintonIntroduction—Erectile dysfunction (ED) in diabetes is associated with autonomic neuropathy and endothelial dysfunction. Whereas the nonadrenergic-noncholinergic (NANC)/neurogenic nitric oxide pathway has received great attention in diabetes-associated ED, few studies have addressed sympathetic overactivity. Aim—To test the hypothesis that adenosine-induced inhibition of adrenergic-mediated contractile responses in mouse corpus cavernosum is impaired in the presence of diabetes. Methods—The db/db (obesity and type II diabetes caused by a leptin receptor mutation) mouse strain was used as a model of obesity and type II diabetes, and standard procedures were performed to evaluate functional cavernosal responses. Main Outcome Measures—Increased cavernosal responses to sympathetic stimulation in db/ db mice are not associated with impaired prejunctional actions of adenosine. Results—Electrical field stimulation (EFS)-, but not phenylephrine (PE)-, induced contractions are enhanced in cavernosal strips from db/db mice in comparison with those from lean littermates. Direct effects of adenosine, 2-chloro-adenosine, A1 receptor agonist C-8031 (N6 cyclopentyladenosine), and sodium nitroprusside are similar between the strips from lean and db/ db mice, whereas relaxant responses to acetylcholine and NANC stimulation are significantly impaired in the cavernosal strips from db/db mice. 5′-Iodotubercidin (adenosine kinase inhibitor) and dipyridamole (inhibitor of adenosine transport), as well as the A1 agonist C-8031, significantly and similarly inhibit contractions induced by stimulation of adrenergic nerves in the cavernosal strips from lean and db/db mice. Conclusions—Results from this study suggest that corpora cavernosa from obese and diabetic db/db mice display altered neural-mediated responses that would favor penile detumescence, i.e., increased contractile response to adrenergic nerve stimulation and decreased relaxant responses upon activation of NANC nerves. However, increased cavernosal responses to adrenergic nerve stimulation are not due to impaired negative modulation of sympathetic neurotransmission by adenosine in this diabetic model.Item Anti-Platelet therapy with clopidogrel prevents endothelial dysfunction and vascular remodeling in aortas from hypertensive rats.(2014) Vitorino, Fernanda Regina Casagrande Giachini; Leite, Romulo; Osmond, David A.; Lima, Victor Vitorino; Inscho, Edward W.; Webb, Robert Clinton; Passaglia, Rita de Cassia Aleixo TostesThe aim was to investigate the beneficial effects of clopidogrel in thoracic aorta function and structure and to characterize if P2Y12 receptors contribute to these effects. Male Sprague Dawley rats were infused with angiotensin II [(Ang II) 60 ng.min21, 14 days] or saline (control rats) and were simultaneously treated with clopidogrel (10 mg.kg21.day21) or vehicle. After 14 days, systolic blood pressure (mmHg) was similar in Ang II-hypertensive rats treated with clopidogrel or vehicle (19969 vs. 190611, respectively). Systolic blood pressure in control rats was not altered by clopidogrel treatment (12861 vs. vehicle, 13462). Endothelium-dependent relaxation induced by 2-MeS-ADP was decreased in aortas from vehicle-treated Ang II-hypertensive rats, compared to vehicle-treated control rats. This response was elicited via activation of P2Y1 and P2Y12 receptors. In the presence of L-NAME and indomethacin, 2-MeS-ADP induced contraction and this response was augmented in vehicle-treated Ang II-hypertensive rats, compared to vehicle-treated control rats. The contraction to 2-MeS-ADP was evoked by P2Y13 and P2Y12 receptor activation. Clopidogrel-treatment did not normalize relaxation or contractile responses induced by 2-MeS-ADP in aortas from Ang II-hypertensive rats. P2Y1 and P2Y12 protein expression was increased, whereas P2Y13 receptor expression was reduced in aorta from vehicle-treated Ang II-hypertensive rats. Endothelium-dependent relaxation upon acetylcholine-stimulation was reduced in vehicle-treated Ang II-hypertensive rats, and clopidogrel treatment was effective in improving endothelial function. Clopidogrel also prevented vascular remodeling, evidenced by augmented media thickness in aortas from Ang II-hypertensive rats. Clopidogrel has beneficial effects on the aortic endothelium of Ang II-hypertensive rats, but its effects do not seem to be directly related to the presence of P2Y12 receptors in this vessel.Item Avaliação da possível interação entre a candesartana e a ipriflavona, veiculadas em um sistema autoemulsionável, sobre a função sexual de ratas hipertensas e normotensas.(2017) Simões, Leidiane Vieira; Leite, Romulo; Capettini, Luciano dos Santos Aggum; Cardoso, Leonardo Máximo; Leite, RomuloA disfunção sexual é caracterizada por distúrbios e alterações psicofisiológicas no ciclo de resposta sexual. A hipertensão arterial (HA), doença de elevada prevalência no Brasil, foi apontada como uma das causas da disfunção sexual também em mulheres. Sabe-se que algumas classes de medicamentos utilizadas para reduzir e controlar a pressão arterial também comprometem o processo de resposta sexual, porém, estudos demonstraram que os antagonistas dos receptores de angiotensina II (ARA), além de eficazes no tratamento da HA, aparentemente não provocam, ou até mesmo atenuam as disfunções sexuais. O efeito benéfico dos ARA tem sido observado em estudos realizados em modelos experimentais de disfunção erétil em animais machos. Outro forte candidato a ser estudado em relação à melhora função sexual feminina é a ipriflavona, um derivado sintético do fitoestrógeno daidzeína (isoflavona), cuja estrutura química é similar ao estradiol, podendo ligar-se aos receptores de estrógeno, provocando um efeito semelhante ao referido hormônio. A ipriflavona já é utilizada para a prevenção e tratamento de osteoporose e estudos demonstraram o seu elevado potencial em minimizar os sintomas da menopausa, podendo substituir a terapia de reposição hormonal, cuja utilização é atualmente controversa devido à sua relação com o surgimento de câncer do endométrio, ovário e mamas. Nesse contexto, objetivou-se avaliar o potencial terapêutico da ipriflavona, da candesartana e da combinação dos mesmos na resposta de excitação sexual de ratas hipertensas (SHR) e normotensas (WKY). Como a biodisponibilidade desses fármacos por via oral é baixa, ambos foram administrados veiculados em um sistema autoemulsionável para entrega de fármacos (SEDDS). Os parâmetros fisiológicos avaliados por meio de estimulação do nervo pélvico mostraram que a pressão intravaginal foi significativamente maior em ratas SHR tratadas com 30 mg/kg de ipriflavona e em ratas WKY tratadas com ipriflavona e candesartana nas doses 30 mg/kg e 2 mg/kg, respectivamente. O aumento na variação da temperatura foi significativo apenas para o grupo SHR tratado com ipriflavona 30 mg/kg em comparação ao grupo tratado com ipriflavona e candesartana (30 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente). A lubrificação vaginal de fêmeas normotensas foi maior em relação às hipertensas tanto a nível basal quanto pós-estímulo. Verificou-se que a resposta de excitação sexual em fêmeas é comprometida pela hipertensão arterial, tendo em vista o perfil de resposta significativamente maior nas fêmeas normotensas. A análise das respostas vasocongestivas não apresentou resultados satisfatórios para os fármacos estudados, como esperado em relação ao processo de excitação sexual. Não foram observadas variações do perfil lipídico, parâmetros hematológicos e enzimas indicadoras da função hepática. A candesartana isolada ou em associação com a ipriflavona nas doses utilizadas, veiculada em SEDDS, por tratamento durante 30 dias foi capaz de reduzir a pressão arterial, mas não alterou a resposta sexual e nem o efeito facilitador da ipriflavona sobre a resposta de excitação sexual em ratas normotensas ou hipertensas. Conclui-se, portanto, que o tratamento da hipertensão com a candesartana pode ser uma alternativa para evitar-se a disfunção sexual feminina em pacientes hipertensas e que a utilização da ipriflavona pode promover melhora da resposta de excitação sexual em fêmeas.Item Avaliação da resposta inflamatória cardiovascular em ratos com hipertensão renovascular (2R1C) infectados pelo Trypanosoma cruzi.(2012) Azevedo, Maíra Araújo; Silva, André Talvani Pedrosa da; Rezende, Simone Aparecida; Silva, André Talvani Pedrosa da; Leite, RomuloA Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), caracterizada pelo aumento de Angiotensina II plasmática/tecidual, é uma das doenças com maior prevalência no mundo moderno. Evidencias apontam para o envolvimento da inflamação vascular no processo inicial da HAS. A cardiopatia chagásica é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, capaz de desencadear uma resposta inflamatória progressiva gerando importantes alterações elétricas e morfo-funcionais ao coração. Nosso objetivo neste estudo foi avaliar a associação da HAS e os aspectos inflamatórios cardiovasculares em animais infectados pela cepa Y do T. cruzi. Ratos Wistars machos foram submetidos à cirurgia renovascular (modelo Goldblatt – 2Rins/1CLIP) ou à cirurgia fictícia (SHAM) e divididos e agrupados de acordo com a infecção ou não pelo T. cruzi. Foram realizados três experimentos em diferentes momentos da “infecção e cirurgia” para avaliação da HAS e do patológico induzido pelo parasito sendo (I) indução da HAS + infecção pelo T.cruzi (ao mesmo tempo), experimento teve duração de 1 semana; (II) indução da HAS + infecção com o T. cruzi 3 semanas após a cirurgia e (III) indução da HAS + infecção pelo T.cruzi (ao mesmo tempo) e experimento teve duração de 8 semanas. Nesse estudo, avaliou-se parâmetros fisiológicos e inflamatórios como pletismografia, Ang II e mediadores inflamatórios plasmáticos, parasitemia e achados histopatológicos no tecido cardíaco. Após a 3ª semana de cirurgia os animais apresentaram picos pressóricos havendo concordância com a produção de Angio II plasmática nas primeiras semanas, mas não se observando relação direta entre o aumento da pressão arterial e o numero de parasitos circulantes. No entanto, o T. cruzi exerceu papel definidor na alta produção de TNF-alfa e da CX3CL1/Fractalkine e, em associação com a cirurgia renovascular, observou-se maior elevação nesses mediadores inflamatórios em diferentes etapas do estudo. Por outro lado, o aumento da pressão arterial não exerceu interferência no processo inflamatório tecidual nem na invasão tecidual pelo parasito, mas contribuiu para a manutenção do número de vasos sanguíneos após 8 semanas de experimento, quando houve diminuição no grupo de animais normotensos. Com este estudo conclui-se que o tempo de infecção pelo T. cruzi e o tempo de desenvolvimento da hipertensão interferem, mutualmente, no perfil inflamatório induzido pelo hospedeiro mamífero. No entanto, acredita-se também, que esse estudo fosse reproduzido em outro modelo experimental mais susceptível à infecção pelo T. cruzi, as lesões cardiovasculares seriam mais evidenciadas principalmente numa etapa crônica de ambas as doenças.Item Avaliação do efeito protetor do licopeno em um modelo de hepatotoxicidade induzida por paracetamol em camundongos C57BL/6.(2017) Bandeira, Ana Carla Balthar; Costa, Daniela Caldeira; Bezerra, Frank Silva; Freitas, Renata Nascimento de; Leite, Romulo; Pedrosa, Maria Lúcia; Oliveira, Tânia Toledo de; Costa, Daniela CaldeiraO uso do paracetamol (APAP), um fármaco com efeitos antipiréticos e analgésicos, é a principal causa de lesão hepática induzida por drogas. O modelo de lesão hepática induzida por APAP é um dos modelos mais populares para testar potenciais agentes hepatoprotetores. O licopeno é um carotenóide com alto poder antioxidante e, atualmente, vem sendo amplamente estudado na prevenção de doenças. Estudos já demonstraram que o licopeno é capaz de atuar modulando a expressão de enzimas do sistema citocromo P450 (CYP450) e também a atividade de enzimas antioxidantes, ambas as vias relacionadas à inflamação induzida pelo APAP. O presente estudo teve como objetivo estabelecer o modelo de hepatotoxicidade induzida por APAP em camundongos e após o estabelecimento do modelo, analisar os efeitos do pré-tratamento com o licopeno sobre a função e estrutura hepática de camundongos intoxicados com APAP. Foram utilizados camundongos C57BL/6 machos e, no Experimento 1, a eutanásia ocorreu 3, 6, 12 e 24 horas após a overdose de APAP (500 mg/kg, dose única). No Experimento 2, os camundongos receberam as doses únicas (10 e 100 mg/kg) de licopeno e foram eutanasiados 12 e 24 após a overdose de APAP. Finalmente, no Experimento 3, os camundongos foram pré-tratados por 14 dias consecutivos com as doses de licopeno (10 e 100 mg/kg) e posteriormente eutanasiados 12 horas após a overdose de APAP. O Experimento 1 estabeleceu o modelo de intoxicação, onde observou-se a elevação das enzimas ALT e AST, sendo que o pico do desequilíbrio redox ocorreu 12 horas após a overdose, com a depleção do conteúdo de glutationa em sua forma reduzida (GSH). O Experimento 2 mostrou que o licopeno regulou a GSH e a GSSG (glutationa oxidada), reduziu o dano oxidativo sugerido pela diminuição principalmente da carbonilação de proteínas, promoveu a redução da atividade de MMP-2 e reduziu as áreas de necrose hepática. O Experimento 3 mostrou que o licopeno foi capaz de melhorar o desequilíbrio redox, diminuindo a peroxidação lipídica e a carbonilação de proteínas e aumentando a atividade da CAT e o conteúdo de GSH. Ainda, diminuiu a expressão do RNAm de IL-1β e a atividade de MMP-2. Sendo assim, observamos em nosso estudo que o licopeno foi capaz de melhorar os biomarcadores de estresse oxidativo causados pela intoxicação por APAP em camundongos C57BL/6.Item Avaliação in vivo da segurança cardiovascular do antifúngico Caspofungina.(2019) Machado, Danielle Cristiane Correa de Paula; Guimarães, Andrea Grabe; Leite, Elaine Amaral; Guimarães, Andrea Grabe; Bizarro, Heloisa D'Avila da Silva; Cáu, Stêfany Bruno de Assis; Souza, Gabriela Guerra Leal de; Leite, RomuloA caspofungina é um fármaco antifúngico relativamente seguro utilizado para tratar candidíase invasiva. Entretanto, a cardiotoxicidade desse fármaco foi relatada em humanos e modelos experimentais. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia experimental in vivo da caspofungina sobre a Candida albicans e avaliar sua segurança terapêutica sobre o sistema cardiovascular em camundongos Swiss fêmeas não infectados e infectados por Candida albicans através da análise do eletrocardiograma (ECG). Os animais foram infectados utilizando a imunossupreção prévia com ciclofosfamida (100 mg/kg) e administração IV do inóculo de Candida albicans (SC5314) (1 a 5x105 UFC/ml). O tratamento com veículo ou caspofungina (5 ou 10 mg/kg) por 5 dias IP foi iniciado 24 horas após a infecção confirmada pela presença de unidades formadoras de colônia (UFC) de C. albicans em amostras de coração, rim, baço ou fígado. A sobrevida foi significativamente aumentada com o tratamento com caspofungina 5 ou 10 mg/kg IP e todos os camundongos infectados tratados apenas com o veículo vieram a óbito. A dose de 10 mg/kg de caspofungina inibiu o crescimento de UFC. A susceptibilidade in vitro de C. albicans foi realizada utilizando a técnica de microdiluição em caldo com concentrações cerscentes de caspofungina, sendo a concentração inibitória mínima de caspofungina para C. albicans de 0,3 g/ml, indicando que o fungo é sensível ao fármaco. O sinal do ECG na derivação II (DII) foi obtido em camundongos conscientes em contenção: para mensurar os intervalos do ECG. O ECG por telemetria foi obtido nos animais não infectados tratados com caspofugnina 10 mg/kg durante 5 dias IP para avaliar os parâmetros da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) nos tempos: basal, e após tratamento. A caspofungina induziu aumento significativo dos intervalos PR (18,5%) e QRS (26,6%) em comparação ao basal. Os intervalos QT (20,2 e 23,9%) e QTc (16,3 e 27,2%) aumentaram após tratamento com veículo e com caspofungina indicando que a infecção por C. albicans induziu essas alterações. No entanto, a caspofungina não induziu ao aumento adicional dos intervalos QT e QTc nem impediu o aumento induzido pela C. albicans. Não ocorreram alterações significativas nos parâmetros de VFC de animais não infectados após o tratamento com caspofungina. Concluímos que a caspofungina pode ser considerada um fármaco seguro, em relação aos seus efeitos cardíacos avaliados in vivo no presente estudo, mantendo sua eficácia antifúngica contra C. albicans.Item AVE 0991, a non-peptide Mas-receptor agonist, facilitates penile erection.(2012) Gonçalves, Andrey Christian da Costa; Silva, Rodrigo Araújo Fraga da; Leite, Romulo; Santos, Robson Augusto Souza dosThe renin–angiotensin system plays a crucial role in erectile function. It has been shown that elevated levels of angiotensin II contribute to the development of erectile dysfunction both in humans and in aminals. On the contrary, the heptapeptide angiotensin-(1–7) appears to mediate penile erection by activation of the Mas receptor. Recently, we have shown that the erectile function of Mas gene-deleted mice was substantially reduced, which was associated with a marked increase in fibrous tissue in the corpus cavernosum. We have hypothesized that the synthetic non-peptide Mas agonist, AVE 0991, would potentiate penile erectile function. We showed that intracavernosal injection of AVE 0991 potentiated the erectile response of anaesthetizedWistar rats, measured as the ratio between corpus cavernosum pressure andmean arterial pressure, upon electrical stimulation of themajor pelvic ganglion. The facilitatory effect of AVE 0991 on erectile function was dose dependent and completely blunted by the nitric oxide synthesis inhibitor, l-NAME. Importantly, concomitant intracavernosal infusion of the specific Mas receptor blocker, A-779, abolished the effect of AVE 0991.We demonstrated that AVE 0991 potentiates the penile erectile response throughMas in an NO-dependent manner. Importantly, these results suggest that Mas agonists, such as AVE 0991, might have significant therapeutic benefits for the treatment of erectile dysfunction.Item Cigarette smoking and erectile dysfunction : focus on NO bioavailability and ROS generation.(2008) Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes; Carneiro, Fernando Silva; Lee, Anthony; Vitorino, Fernanda Regina Casagrande Giachini; Leite, Romulo; Osawa, Yoichi; Webb, Robert ClintonIntroduction—Thirty million men in the United States suffer from erectile dysfunction (ED) and this number is expected to double by 2025. Considered a major public health problem, which seriously affects the quality of life of patients and their partners, ED becomes increasingly prevalent with age and chronic smoking is a major risk factor in the development of ED. Aim—To review available evidence concerning the effects of cigarette smoking on vascular changes associated with decreased nitric oxide (NO) bioavailability and increased reactive oxygen species (ROS) generation.Methods—We examined epidemiological and clinical data linking cigarette smoking and ED, and the effects of smoking on vascular NO bioavailability and ROS generation. Main Outcome Measures—There are strong parallels between smoking and ED and considerable evidence supporting the concept that smoking-related ED is associated with reduced bioavailability of NO because of increased ROS. Results—Cigarette smoking-induced ED in human and animal models is associated with impaired arterial flow to the penis or acute vasospasm of the penile arteries. Long-term smoking produces detrimental effects on the vascular endothelium and peripheral nerves and also causes ultrastructural damage to the corporal tissue, all considered to play a role in chronic smokinginduced ED. Clinical and basic science studies provide strong indirect evidence that smoking may affect penile erection by the impairment of endothelium-dependent smooth muscle relaxation or more specifically by affecting NO production via increased ROS generation. Whether nicotine or other products of cigarette smoke mediate all effects related to vascular damage is still unknown. Conclusions—Smoking prevention represents an important approach for reducing the risk of ED. The characterization of the components of cigarette smoke leading to ED and the mechanisms by which these components alter signaling pathways activated in erectile responses are necessary for a complete comprehension of cigarette smoking-associated ED.Item Comparison of the involvement of protein kinase C in agonist-induced contractions in mouse aorta and corpus cavernosum.(2008) Jin, Liming; Teixeira, Cleber E.; Webb, Robert Clinton; Leite, RomuloProtein kinase C (PKC) is involved in the regulation of vascular smooth muscle contraction. However, the role of PKC in erectile function is poorly understood. This study investigated whether PKC mediates agonistinduced contractions in mouse penile tissue (corpora cavernosa). We also compared the effects of PKC activators and inhibitors on contractile responses in mouse corpus cavernosum with those in mouse aorta. Aortic rings and corpus cavernosal strips from C57BL/6J mice were mounted in the organ bath for isometric tension recording. Our data showed that a PKCα/β selective inhibitor, Gö6976 (10 μM), inhibited phenylephrine and 9,11-dideoxy-11α,9α-epoxymethanoprostaglandin F2α (U46619, a thromboxane mimetic)- induced contractions in mouse aorta, reducing the maximum contraction by 94% and 17%, respectively. A non-selective PKC inhibitor, chelerythrine (30 μM), also significantly reduced phenylephrineand U46619-induced maximum contractions in mouse aorta. However, Gö6976 and chelerythrine had no significant effects on phenylephrine- and U46619-induced contractions in corpus cavernosum. Furthermore, a PKC activator, phorbol-12,13-dibutyrate (0.1 μM), significantly increased contractions in aorta (208±14% of KCl-induced maximum contraction) but failed to cause contractions in corpus cavernosum at 1 and 10 μM. Western blot analysis data suggested that protein expression of PKC was similar in aorta and corpus cavernosum. Taken together, our data indicate that PKC does not have a significant role in agonist-induced contractions in mouse corpus cavernosum, whereas it mediates the contractile response to agonists in the aorta.Item Crucial involvement of actin filaments in celecoxib and morphine analgesia in a model of inflammatory pain.(2012) Lima, Patrícia Paiva; Rezende, Rafael Machado; Leite, Romulo; Duarte, Igor Dimitri Gama; Bakhle, Yeshwant Shriharsh; Francischi, Janetti Nogueira deBackground: Celecoxib exerted analgesic effects (hypoalgesia) reversed by opioid receptor antagonists in a model of inflammatory pain. To analyze this celecoxib-induced hypoalgesia further, we assessed the effects of several disruptors of cytoskeletal components in our model of inflammation. Methods: Hyperalgesia to mechanical stimuli was induced in rat hind paws by intraplantar injection of carrageenan and measured using the Randall-Selitto method over the next 8 hours. The effects of systemic pretreatment with celecoxib and a range of cytoskeletal disruptors (colchicine, nocodazole, cytochalasin B, latrunculin B, acrylamide, each given by intraplantar injection) on carrageenan-induced hyperalgesia were similarly investigated. Morphine and other selective cyclo-oxygenase 1 (SC-560), cyclo-oxygenase 2 (SC-236), and nonselective cyclo-oxygenase (indomethacin) inhibitors were also tested under similar conditions. Results: None of the cytoskeletal disruptors affected the peak intensity of carrageenan-induced hyperalgesia, and its duration was increased only by nocodazole and colchicine. Pretreatment with celecoxib 30 minutes before carrageenan reversed the hyperalgesia and raised the nociceptive threshold (hypoalgesia). All analgesic effects of celecoxib were blocked by nocodazole, colchicine, cytochalasin B, and latrunculin B. Pretreatment with morphine also induced hypoalgesia in carrageenan-inflamed paws, an effect reversed by colchicine and cytochalasin B. However, the analgesic effects of indomethacin were not reversed by disruption of actin filaments with cytochalasin B or latrunculin B. Conclusion: These data strengthen the correlation between cytoskeletal structures and the processes of pain and analgesia.Item DOCA-salt treatment enhances responses to endothelin-1 in murine corpus cavernosum.(2008) Carneiro, Fernando Silva; Vitorino, Fernanda Regina Casagrande Giachini; Lima, Victor Vitorino; Carneiro, Zidonia N.; Nunes, Kenia Pedrosa; Ergul, Adviye; Leite, Romulo; Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes; Webb, Robert ClintonThe penis is kept in the flaccid state mainly via a tonic activity of norepinephrine and endothelins (ETs). ET-1 is important in salt-sensitive forms of hypertension. We hypothesized that cavernosal responses to ET-1 are enhanced in deoxycorticosterone acetate (DOCA)-salt mice and that blockade of ETA receptors prevents abnormal responses of the corpus cavernosum in DOCA-salt hypertension. Male C57BL/6 mice were unilaterally nephrectomized and treated for 5 weeks with both DOCA and water containing 1% NaCl and 0.2% KCl. Control mice were uninephrectomized and received tap water with no added salt. Animals received either the ETA antagonist atrasentan (5 mg·day−1·kg−1 body weight) or vehicle. DOCA-salt mice displayed increased systolic blood pressure (SBP), and treatment with atrasentan decreased SBP in DOCA-salt mice. Contractile responses in cavernosal strips from DOCA-salt mice were enhanced by ET-1, phenylephrine, and electrical field stimulation (EFS) of adrenergic nerves, whereas relaxations were not altered by IRL-1620 (an ETB agonist), acetylcholine, sodium nitroprusside, and EFS of nonadrenergic noncholinergic nerves. PD59089 (an ERK1/2 inhibitor), but not Y-27632 (a Rho-kinase inhibitor), abolished enhanced contractions to ET-1 in cavernosum from DOCA-salt mice. Treatment of DOCA-salt mice with atrasentan did not normalize cavernosal responses. In summary, DOCA-salt treatment in mice enhances cavernosal reactivity to contractile, but not to relaxant, stimuli, via ET-1/ETA receptor-independent mechanisms.Item Early signs of cardiac diastolic dysfunction in ovariectomized WKY and SHR female rats.(2018) Martins, Thales de Andrade; Mourad, M.; Bideaux, P.; Guimarães, Andrea Grabe; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado; Leite, Elaine Amaral; Leite, Romulo; Sicard, P.; Richard, S.Half of patients with heart failure (HF) have diastolic dysfunction but preserved EF (> 50%; HFpEF). There is no specific treatment. Aging populations, and particularly women, are more widely concerned. Why are women more likely than men to develop HFpEF? Despite possible limitations, small animal models could provide comprehensive approaches to identify/test novel therapeutic targets.Item Efeito da angiotensina-(1-7) livre ou incorporada à ciclodextrina e do análogo não peptítico ave-0991 sobre a ereção peniana de ratos.(Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto., 2012) Batista, Kamila Felipe; Leite, RomuloA ereção peniana é resultado da complexa interação nervosa central e periférica que induz mudanças nos tecidos eréteis penianos. O mecanismo da ereção inicia com o aumento da atividade parassimpática com liberação de neurotransmissores vasodilatadores levando ao relaxamento do músculo liso peniano e arteriolar. Esse relaxamento permite um aumento do influxo sanguíneo peniano e da pressão intracarvernosa e consequente rigidez peniana. O NO é o principal neurotransmissor vasodilatador responsável pela dilatação peniana. Dados anteriores do nosso grupo mostraram que o peptídeo Ang-(1-7) apresenta efeito pró-erétil devido a vasodilatação do tecido peniano com liberação do NO. Este estudo tem como objetivo comparar o efeito pró-erétil da Ang-(1-7) livre, da Ang-(1-7) incorporada à ciclodextrina [HPβCD/Ang-(1-7)] e de seu análogo não-peptídico AVE 0991. Visa ainda avaliar a participação do receptor Mas, por meio de bloqueio competitivo com o peptídeo A-779 em ratos Wistar machos de 270-300g. Para isso foram utilizadas duas metodologias: a avaliação da resposta erétil, em ratos conscientes, através do modelo de ereção induzido por apomorfina e avaliação do índice de ereção induzidos por estimulação ganglionar em ratos anestesiados. Em ratos conscientes, a Ang-(1-7) livre administrada subcutâneamente, além de induzir a resposta erétil, na dose de 400 pmol/kg, foi capaz de facilitar a ereção induzida por apomorfina na dose de 300 pmol/kg. Em ratos anestesiados a Ang-(1-7) também foi capaz de facilitar a ereção induzida por estimulação ganglionar quando administrada subcutaneamente (300 pmol/kg) e quando infudida intracavernosamente (15 pmol/kg/min). A administração prévia (6h) de Ang-(1-7) incorporada à ciclodextrina [HPβCD/Ang-(1-7)], administrada por via oral, induziu a ereção em ratos conscientes na dose de 33,4 nmol/kg e facilitou a resposta erétil na dose de 3,67 nmol/kg. Em ratos anestesiados, a dose de 3,67 nmol/kg de HPβCD/Ang-(1-7) foi capaz de aumentar significativamente o índice de ereção, enquanto a dose de 33,4 nmol/kg de HPβCD/Ang-(1-7) reduziu a resposta erétil induzida por estimulação ganglionar, indicando o envolvimento de diferentes vias de sinalização dependente da dose. O análogo não-peptídico da Ang(1-7), o composto AVE 0991, administrado por via oral, 1h antes, foi capaz de potencializar a ereção no modelo de ratos conscientes e no modelo de ratos anestesiados. A administração subcutânea do antagonista seletivo do receptor Mas, o A-779, bloqueou a indução e facilitação da ereção pela Ang-(1-7) e a facilitação da ereção pelo composto AVE 0991 em ratos conscientes demonstrando a participação do receptor Mas na resposta erétil. Assim, os resultados obtidos evidenciam que Ang-(1-7) livre, HPβCD/Ang-(1-7) e o análogo não-peptítico AVE-0991 são capazes de potencializar a ereção peniana através da ativação do receptor Mas, confirmando o potencial da manipulação do eixo ECA2/Ang-(1-7)/receptor Mas para o tratamento de disfunção erétil.Item Efeito do tratamento crônico com losartana, um bloqueador de receptores AT1, sobre o comportamento de ansiedade, depressão e memória de ratas ovariectomizadas.(2019) Campos, Glenda Siqueira Viggiano; Menezes, Rodrigo Cunha Alvim de; Oliveira, Antônio Carlos Pinheiro de; Silva, Fernanda Cacilda dos Santos; Fontes, Marco Antônio Peliky; Leite, RomuloA privação de hormônios ovarianos está associada a disfunções em mulheres na pós-menopausa. Estudos em roedores têm revelado que a privação hormonal induz alterações no hipocampo e amígdala, e também na atividade do sistema renina angiotensina (SRA). A alta expressão de receptores AT1 no hipocampo e na amígdala sugere o envolvimento do SRA na modulação de respostas emocionais e cognitivas. De fato, tem-se notado o efeito neuroprotetor dos bloqueadores de receptores de AT1 (BRAs), no entanto, até onde sabemos, não há estudos avaliando os efeitos dos BRAs sobre as respostas cognitivas e emocionais resultantes da depleção de hormônios ovarianos. Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar o efeito da privação de hormônios ovarianos e do tratamento crônico com o BRA losartana sobre o comportamento do tipo ansiedade, depressão e memória de ratas ovariectomizadas. Inicialmente avaliamos o efeito do ciclo estral e de 3 semanas de ovariectomia (OVX) em ratas Fischer sobre o comportamento do tipo ansiedade e pânico avaliados no labirinto em T elevado (LTE), campo aberto (CA) e paradigma claro/escuro (PCE). Adiante, ratas Long Evans Sham e OVX foram tratadas com água natural ou losartana durante 10 semanas. A partir da quinta semana as ratas foram avaliadas no labirinto em cruz elevado (LCE), CA, reconhecimento de novo objeto (RNO), ameaça iminente (AI) e preferência por sacarose (PS). O encéfalo foi removido na 10ª semana para avaliação da expressão gênica de AT1 no hipocampo. Nossos resultados mostram que o ciclo estral não influenciou o comportamento do tipo ansiedade e pânico. Já as ratas OVX apresentaram aumento da latência de esquiva inibitória (Esq1: p = 0,038; Esq2: p = 0,032, teste Mann-Whitney) e redução da fuga no LTE (Fuga 1: p = 0,012, teste t de Student), e menor tempo no compartimento claro do PCE (p = 0,0417, teste t de Student), que são respostas indicativas de ansiedade. A ovariectomia também induziu comportamento do tipo ansiedade no LCE e déficit de memória avaliada no RNO. O tratamento com losartana foi capaz de prevenir tais alterações no grupo OVX, exibindo respostas semelhantes aos grupos Sham-Veículo e Sham-Losartana (tempo: F (1, 52) = 7,78; p = 0,007; entradas: F (1, 52) = 5; p = 0,02; IR: F (1, 55) = 4,99; p = 0,03, two-way ANOVA). O tratamento aumentou a expressão de RNAm de AT1 no hipocampo (F (1, 23) = 4,74; p = 0,04, two-way ANOVA) independente da cirurgia. Concluímos que o tratamento com losartana foi capaz de prevenir comportamento do tipo ansiedade e déficit de memória de curto prazo induzidos pela privação de hormônios ovarianos em ratas ovariectomizadas.Item Efeito protetor do açaí (Euterpe oleracea Mart.) na doença hepática gordurosa não alcoólica mediado pelo aumento dos níveis de paraoxonase-1 e redução da oxidação de LDL em ratos.(2017) Silva, Renata Rebeca Pereira e; Pedrosa, Maria Lúcia; Silva, Marcelo Eustáquio; Pedrosa, Maria Lúcia; Costa, Daniela Caldeira; Magalhães, Cíntia Lopes de Brito; Figueiredo, Suely Gomes de; Leite, RomuloA doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) abrange um largo espectro de alterações no fígado, que inclui desde esteatose até esteato-hepatite (NASH), a qual pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. A NAFLD é considerada a doença hepática mais comum na atualidade, com prevalência mundial alarmante. Embora sua patogênese exata permaneça desconhecida, a hipótese mais aceita aponta o estresse oxidativo como um dos principais mecanismos responsáveis pela progressão da esteatose para NASH. Compostos bioativos presentes em alimentos, principalmente os polifenóis, têm sido considerados promissores na prevenção de distúrbios metabólicos. Açaí (Euterpe oleracea Mart.) ganhou reconhecimento internacional devido ao seu alto conteúdo de polifenóis e capacidade antioxidante. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos do tratamento com açaí sobre o estresse oxidativo e inflamação na NAFLD, induzida pelo consumo de dieta hiperlipídica em ratos. Trinta e dois ratos Fischer, fêmeas, foram divididos inicialmente em dois grupos experimentais, um grupo (C) recebeu dieta padrão AIN-93M, e o outro grupo (H) recebeu dieta hiperlipídica por duas semanas. Após este período, os grupos C e H foram subdivididos, no total de quatro grupos, (C), (CA) e (H), (HA). Os grupos C e CA receberam dieta padrão e os grupos H e HA receberam dieta hiperlipídica. Os grupos CA e HA receberam tratamento com polpa filtrada de açaí (2g/dia), administrada por gavagem por seis semanas. Ratos do grupo H apresentaram alterações no perfil lipídico sérico e hepático, hepatomegalia, aumento de dano hepático, alterações no perfil de adiponectina, TNF e IL-6, aumento do estresse oxidativo e esteatose hepática. O tratamento com a polpa filtrada de açaí promoveu uma melhora no balanço oxidante/antioxidante, com aumento da atividade sérica e hepática de PON1, aumento da expressão gênica de PON1 e ApoA-I e aumento na expressão proteica de PON1 no fígado, impedindo a oxidação da LDL. Também promoveu uma melhora na inflamação hepática com redução nos níveis de TNF e diminuição na expressão de CD36, um importante receptor envolvido com a formação de células espumosas no fígado. Concomitante a esses efeitos, o açaí promoveu uma redução da infiltração de gordura e conteúdo de triacilgliceróis no fígado. Estes resultados sugerem que o açaí pode representar uma estratégia dietética viável, associada a prevenção e/ou tratamento de injúrias hepáticas.Item Efeitos da exposição de ratos à dieta hiperlipídica sobre parâmetros cardiometabólicos das proles F1 e F2.(2018) Barbosa, Claudiane Maria; Alzamora, Andréia Carvalho; Cardoso, Leonardo Máximo; Alzamora, Andréia Carvalho; Costa, Daniela Caldeira; Leite, RomuloA má alimentação dos progenitores pode predispor a prole a doenças cardiometabólicas. O objetivo desse estudo foi investigar se a dieta hiperlipídica (H) submetida aos progenitores predispõe a prole a distúrbios cardiometabólicos. Para isso ratos Fischer foram submetidos à dieta H (G0HM e G0HF) ou controle (C) (G0CM e G0CF) durante o acasalamento, gestação e lactação, gerando as proles F1 (F1HM e F1CM) ou (F1HF e F1CF). Parte das proles F1 (F1HM e F1CM) ou (F1HF e F1CF) foram acasalados e tornaram-se os genitores G1 (G1HM e G1HF) ou (G1CM e G1CF), e suas proles divididas em (F2HM e F2CM) ou (F2HF e F2CF). Todas as proles F1 e F2 consumiram dieta C após desmame até completar 90 dias de idade. Avaliou-se os parâmetros nutricionais, biométricos, bioquímicos e hemodinâmicos. Os progenitores G0HM apresentaram aumento da PAM (PAM), FC (bpm) e massa corporal (g). As progenitoras apresentaram resistência à insulina (ng/ml), aumento do índice de adiposidade, dos níveis de triglicérides (mg/dL), da ingesta energética (Kcal), aumento relativo do pâncreas (g/100g), da glicemia (mg/dL), do HOMA-IR e da PAM. Os ratos F1HM (n=6-14) e F1HF (n= 6-9) apresentaram aumento da PAM (123±4 e 122±3; respectivamente), maior queda da PAM induzida pelo hexametônio (ms/mmHg) (-56±2 e -44±5; respectivamente), da ingesta de água (ml) (238±12 e 164±8; respectivamente), ingesta calórica (791±12 e 587±11; respectivamente) e alimentar (g) (226±5 e 168±6; respectivamente), o depósito de gordura retroperitoneal (g/100g) (5,9±4 e 5,0±0,3; respectivamente), o índice de adiposidade (18±1,4 e 7±0,4; respectivamente), a massa corporal (341±1 e 218±5; respectivamente), a glicemia de jejum (138±2 e 129±4; respectivamente), e triglicérides (176±10 e 180±10; respectivamente) comparado aos grupos F1CM (n=6-16) e F1CF (n=6-18). Os ratos F2HM (n=7-12) e F2HF (8-15) apresentaram aumento a PAM (127±1 e 130±5; respectivamente), maior queda da PAM induzida pelo hexametônio (-46±1 e -42±2; respectivamente), a ingesta de água (257±10 e 188±8; respectivamente), ingesta alimentar (233±7 e 176±6; respectivamente) e calórica (812±13 e 608±12; respectivamente), peso relativo do fígado (g/100g) (3,4±0,1 e 3,5±0,1; respectivamente), o índice de adiposidade (13±0,2 e 7,7±0,1; respectivamente), massa corporal (336±3 e 209±2; respectivamente), a glicemia de jejum (124±2 e 123±7; respectivamente), o colesterol total (mg/dL) (93±2 e 103±3; respectivamente) e os triglicérides (142±8 e 169±9; respectivamente) comparado aos grupos F2CM (n= 8-11) e F2CF (n=8-12). Nossos dados mostram que a dieta H materna durante o acasalamento, gestação e lactação induziu distúrbios característicos da SM nas proles F1 e F2 mesmo estas sendo alimentadas com dieta C após desmame. Além disso, esses distúrbios cardiometabólicos foram de maior extensão nas proles F2 em relação as proles F1.Item Efeitos do exercício físico associado aos medicamentos anti-hipertensivos sobre a função cardiovascular.(2019) Castro, Quênia Janaína Tomaz de; Guimarães, Andrea Grabe; Soares, Pedro Paulo da Silva; Cáu, Stêfany Bruno de Assis; Alzamora, Andréia Carvalho; Leite, Romulo; Guimarães, Andrea GrabeA hipertensão arterial (HA) é uma doença crônica, sendo um dos principais fatores que colaboram para o surgimento de doenças cardiovasculares (DCV). O controle da pressão arterial (PA) contribui para a regressão da hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE). O presente trabalho teve como objetivo verificar, experimentalmente em SHR e clinicamente em estudo de metanálise, se a associação entre o exercício físico regular e o tratamento farmacológico, pode promover a regressão da HVE, e experimentalmente, se menores doses de captopril e losartana podem atingir este efeito quando associados ao exercício físico regular. Os animais foram distribuídos nos grupos sedentários (n=6 cada) e treinados em esteira (n=6 cada). O treino foi realizado durante 60 min/dia, 5 dias por semana, na velocidade 18 m/min durante 8 semanas. Os animais foram tratados por via oral com veículo, captopril 12,5, 25 ou 50 mg/kg ou losartana 2,5, 5 ou 10 mg/kg. Ao final de 8 semanas, foram avaliados a pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD), frequência cardíaca (FC), e os intervalos PR, QRS, QT e QT corrigido (QTc) do eletrocardiograma (ECG). Posteriormente, os animais foram eutanasiados e os corações foram extraídos. Os ventrículos esquerdos foram utilizados para determinar a atividade de MMP-2 por zimografia gelatinolítica, e para avaliação histológica (HE e tricrômico de Masson). O exercício físico isoladamente não alterou nenhum dos parâmetros analisados. O tratamento com captopril reduziu PA, FC, QT, QTc, em todas as doses, porém não alterou a atividade de MMP-2 e a estrutura cardíaca. Associado ao exercício, o captopril 25 e 50 mg/kg promoveu redução de 6,7% e 14,2% no intervalo QTc, respectivamente, e na dose de 50 mg/kg, reduziu 13,6% de QT, comparado ao sedentário. O tratamento com losartana 5 e 10 mg/kg reduziu QT tanto em sedentários quanto treinado e reduziu PA apenas na dose de 10 mg/kg. Isoladamente, a losartana não alterou a atividade de MMP-2, mas associado a prática de exercício físico reduziu em 25,4%, 24,8% e 31,8% a atividade de MMP-2 nas doses de 2,5, 5 e 10 mg/kg, respectivamente. O tratamento com captopril ou losartana não alterou o número de núcleos do tecido cardíaco e o comprimento dos cardiomiócitos. A segunda parte do trabalho consistiu de revisão sistemática seguida de metanálise. A revisão utilizou as bases de dados Pubmed, Bireme, Lilacs, Central (Cochrane) e Science Direct, compreendendo período indeterminado até 2018, e a comparação foi realizada entre pacientes treinados e sedentários, tratados com anti-hipertensivos. Os parâmetros analisados foram a massa do ventrículo esquerdo (MVE), índice de massa do ventrículo (IMVE), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE), fração de ejeção (FE), PAS, PAD e FC. Cinco estudos (907 indivíduos) foram incluídos na metanálise. A associação exercício físico e anti-hipertensivos reduziu a MVE (IC95%: -21,63 a -1,81, N = 783), PAD (IC95%: -2,84 a -0,16, N = 843), FC (IC95%: -4,57 a -1,53, N = 907), aumentou FE (IC95%: 0,47 a 2,88, N = 843) e apresentou tendência a redução de IMVE e PAS. DDVE foi semelhante nos dois grupos. Concluímos que a associação do exercício físico ao tratamento com losartana mostrou ter efeito adicional nos parâmetros analisados, porém o mesmo não foi observado para o captopril. A metanálise demostrou que indivíduos em tratamento com fármacos anti-hipertensivos, combinados com a prática de exercícios físicos, podem ter o benefício adicional da redução da MVE e da PAD. Sendo assim, a prescrição de exercício físico deve ser considerada para prevenção e tratamento da HVE em indivíduos hipertensos.Item Efeitos do tratamento crônico da Ivabradina sobre os parâmetros renais e cardiovasculares de ratos espontaneamente hipertensos (SHR).(2022) Gomes, Fabiana Aparecida Rodrigues; Chianca Júnior, Deoclécio Alves; Silva, Fernanda Cacilda dos Santos; Chianca Júnior, Deoclécio Alves; Silva, Fernanda Cacilda dos Santos; Braga, Valdir de Andrade; Bezerra, Vanessa Moraes; Leite, Romulo; Lima, Wanderson Geraldo deRatos espontaneamente hipertensos (SHR) são modelos apropriados para o estudo da hipertensão essencial. Os canais ativados por hiperpolarização e modulados por nucleotídeos cíclicos (HCN) são expressos em células excitáveis e não excitáveis, incluindo células marcapasso cardíacas e células renais, respectivamente. Considerando que a redução da frequência cardíaca (FC) melhora a perfusão coronariana e o desempenho cardíaco, a Ivabradina (IVA) - um bloqueador de canais HCN - surgiu como um fármaco importante que diminui a FC sem alterar o inotropismo cardíaco, porém pouco se sabe de sua atuação nos rins. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento crônico com a IVA sobre parâmetros hemodinâmicos, função e estrutura renal e cardíaca e expressão gênica dos canais HCN nos rins e no coração de ratos SHR. Para realização desse estudo, os animais foram divididos em 4 grupos durante 14 dias: 1) WKY tratado com PBS (WKY PBS: 1 mL/kg; i.p.; n=10); 2) SHR tratado com PBS (SHR PBS: 1 mL/kg; i.p.; n = 13); 3) WKY tratado com IVA (WKY IVA: 1 mg/kg; i.p.; n=10); e 4) SHR tratado com IVA (SHR IVA: 1 mg/kg; i.p.; n=16). A pressão arterial sistólica dos animais foi aferida antes e durante o período do tratamento com a Ivabradina (1o, 7o e 11o dias) através do método indireto utilizando o medidor de pressão caudal. No 11o dia de tratamento, os animais foram colocados em uma gaiola metabólica para coleta da urina de 24 horas e posterior análise da ingestão hídrica e volume urinário. No 12o dia, os animais foram submetidos à canulação da artéria femoral para registro e obtenção da medida direta da pressão arterial que ocorreu no 14o dia de tratamento. Foram avaliados os marcadores séricos e urinários de função renal. Observou-se que a IVA foi capaz de reduzir o valor da PAS somente nos animais SHR já no sétimo dia de tratamento (SHR IVA: 182 mmHg vs. SHR PBS: 218 mmHg; p= 0,0013). A medida direta da pressão arterial demonstrou que o tratamento crônico com IVA, como esperado, reduziu a FC no grupo SHR IVA (296,8±8,04 bpm vs. SHR PBS: 371,3±6,082 bpm; p<0,0001). Interessantemente, verificou-se uma redução da PAM nos animais SHR IVA quando comparado aos SHR PBS (137,3±3,93 mmHg vs. 155,5±6,14 mmHg; p= 0,0048). Os dados bioquímicos séricos e urinários não foram alterados com o tratamento com a IVA. Avaliação dos parâmetros morfofuncionais renais mostraram redução dos infiltrados inflamatórios e diminuição da densidade glomerular e no tecido cardíaco a IVA preveniu a resposta inflamatória e redução do diâmetro dos cardiomiócitos. A avaliação da expressão gênica de HCN2 e HCN4 no rim e no coração mostrou que a IVA aumentou a expressão de HCN2 renal, e no coração reduziu a expressão do HCN4. Portanto, esses dados mostram que o tratamento com a Ivabradina previne a reposta inflamatória cardíacas e promove redução da pressão arterial em ratos SHR.Item Erectile function in two-kidney, one-clip hypertensive rats is maintained by a potential increase in nitric oxide production.(2009) Linder, Elizabeth; Dorrance, Anne M.; Mills, Thomas M.; Webb, Robert Clinton; Leite, RomuloIntroduction - Hypertension is closely associated with erectile dysfunction (ED) as it has been observed in many experimental models of hypertension. Additionally, epidemiological studies show that approximately a third of the hypertensive patients have ED. Aim—To test the hypothesis that the two-kidney one-clip (2K-1C) rat model of hypertension displays normal erectile function due to increased nitric oxide (NO) production in the penis. Methods—Ganglionic-induced increase in intracavernosal pressure (ICP)/mean arterial pressure (MAP) ratio was used as an index of erectile function in 2K-1C and in normotensive shamoperated (SHAM) anesthetized rats. Cavernosal strips from hypertensive and normotensive rats were used for isometric tension measurement. The contraction induced by alpha-adrenergic agonist phenylephrine, and the relaxation induced by the nitric oxide (NO) donor sodium nitroprusside (SNP) and by the Rho-kinase inhibitor Y-27632 were performed in the absence and in the presence of the nitric oxide synthase (NOS) inhibitor L-NNA. Results—Changes in ICP/MAP induced by ganglionic stimulation were not different between 2K-1C and SHAM rats. The contractile response induced by phenylephrine as well as the relaxation induced by SNP or the Y-27632 were similar in cavernosal strips from both groups. However, in the presence of L-NNA, the relaxation induced by Y-27632 was significantly impaired in 2K-1C compared to SHAM). Conclusions—These data suggest that hypertension and ED could be dissociated from high levels of blood pressure in some animal models of hypertension. Erectile function in 2K-1C hypertensive rats is maintained in spite of the increased Rho-kinase activity by increased NO signaling.