Efeitos do tratamento crônico da Ivabradina sobre os parâmetros renais e cardiovasculares de ratos espontaneamente hipertensos (SHR).

Abstract

Ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são modelos apropriados para o estudo da hipertensão essencial. Os canais ativados por hiperpolarização e modulados por nucleotídeos cíclicos (HCN) são expressos em células excitáveis e não excitáveis, incluindo células marcapasso cardíacas e células renais, respectivamente. Considerando que a redução da frequência cardíaca (FC) melhora a perfusão coronariana e o desempenho cardíaco, a Ivabradina (IVA) - um bloqueador de canais HCN - surgiu como um fármaco importante que diminui a FC sem alterar o inotropismo cardíaco, porém pouco se sabe de sua atuação nos rins. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento crônico com a IVA sobre parâmetros hemodinâmicos, função e estrutura renal e cardíaca e expressão gênica dos canais HCN nos rins e no coração de ratos SHR. Para realização desse estudo, os animais foram divididos em 4 grupos durante 14 dias: 1) WKY tratado com PBS (WKY PBS: 1 mL/kg; i.p.; n=10); 2) SHR tratado com PBS (SHR PBS: 1 mL/kg; i.p.; n = 13); 3) WKY tratado com IVA (WKY IVA: 1 mg/kg; i.p.; n=10); e 4) SHR tratado com IVA (SHR IVA: 1 mg/kg; i.p.; n=16). A pressão arterial sistólica dos animais foi aferida antes e durante o período do tratamento com a Ivabradina (1o, 7o e 11o dias) através do método indireto utilizando o medidor de pressão caudal. No 11o dia de tratamento, os animais foram colocados em uma gaiola metabólica para coleta da urina de 24 horas e posterior análise da ingestão hídrica e volume urinário. No 12o dia, os animais foram submetidos à canulação da artéria femoral para registro e obtenção da medida direta da pressão arterial que ocorreu no 14o dia de tratamento. Foram avaliados os marcadores séricos e urinários de função renal. Observou-se que a IVA foi capaz de reduzir o valor da PAS somente nos animais SHR já no sétimo dia de tratamento (SHR IVA: 182 mmHg vs. SHR PBS: 218 mmHg; p= 0,0013). A medida direta da pressão arterial demonstrou que o tratamento crônico com IVA, como esperado, reduziu a FC no grupo SHR IVA (296,8±8,04 bpm vs. SHR PBS: 371,3±6,082 bpm; p<0,0001). Interessantemente, verificou-se uma redução da PAM nos animais SHR IVA quando comparado aos SHR PBS (137,3±3,93 mmHg vs. 155,5±6,14 mmHg; p= 0,0048). Os dados bioquímicos séricos e urinários não foram alterados com o tratamento com a IVA. Avaliação dos parâmetros morfofuncionais renais mostraram redução dos infiltrados inflamatórios e diminuição da densidade glomerular e no tecido cardíaco a IVA preveniu a resposta inflamatória e redução do diâmetro dos cardiomiócitos. A avaliação da expressão gênica de HCN2 e HCN4 no rim e no coração mostrou que a IVA aumentou a expressão de HCN2 renal, e no coração reduziu a expressão do HCN4. Portanto, esses dados mostram que o tratamento com a Ivabradina previne a reposta inflamatória cardíacas e promove redução da pressão arterial em ratos SHR.