Avaliação in vivo da segurança cardiovascular do antifúngico Caspofungina.

Abstract

A caspofungina é um fármaco antifúngico relativamente seguro utilizado para tratar candidíase invasiva. Entretanto, a cardiotoxicidade desse fármaco foi relatada em humanos e modelos experimentais. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia experimental in vivo da caspofungina sobre a Candida albicans e avaliar sua segurança terapêutica sobre o sistema cardiovascular em camundongos Swiss fêmeas não infectados e infectados por Candida albicans através da análise do eletrocardiograma (ECG). Os animais foram infectados utilizando a imunossupreção prévia com ciclofosfamida (100 mg/kg) e administração IV do inóculo de Candida albicans (SC5314) (1 a 5x105 UFC/ml). O tratamento com veículo ou caspofungina (5 ou 10 mg/kg) por 5 dias IP foi iniciado 24 horas após a infecção confirmada pela presença de unidades formadoras de colônia (UFC) de C. albicans em amostras de coração, rim, baço ou fígado. A sobrevida foi significativamente aumentada com o tratamento com caspofungina 5 ou 10 mg/kg IP e todos os camundongos infectados tratados apenas com o veículo vieram a óbito. A dose de 10 mg/kg de caspofungina inibiu o crescimento de UFC. A susceptibilidade in vitro de C. albicans foi realizada utilizando a técnica de microdiluição em caldo com concentrações cerscentes de caspofungina, sendo a concentração inibitória mínima de caspofungina para C. albicans de 0,3 g/ml, indicando que o fungo é sensível ao fármaco. O sinal do ECG na derivação II (DII) foi obtido em camundongos conscientes em contenção: para mensurar os intervalos do ECG. O ECG por telemetria foi obtido nos animais não infectados tratados com caspofugnina 10 mg/kg durante 5 dias IP para avaliar os parâmetros da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) nos tempos: basal, e após tratamento. A caspofungina induziu aumento significativo dos intervalos PR (18,5%) e QRS (26,6%) em comparação ao basal. Os intervalos QT (20,2 e 23,9%) e QTc (16,3 e 27,2%) aumentaram após tratamento com veículo e com caspofungina indicando que a infecção por C. albicans induziu essas alterações. No entanto, a caspofungina não induziu ao aumento adicional dos intervalos QT e QTc nem impediu o aumento induzido pela C. albicans. Não ocorreram alterações significativas nos parâmetros de VFC de animais não infectados após o tratamento com caspofungina. Concluímos que a caspofungina pode ser considerada um fármaco seguro, em relação aos seus efeitos cardíacos avaliados in vivo no presente estudo, mantendo sua eficácia antifúngica contra C. albicans.