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Title: Avaliação in vivo da atividade anti-Trypanosoma cruzi de derivados nitroimidazólicos.
Authors: Andrade, Isabel Mayer de
metadata.dc.contributor.advisor: Bahia, Maria Terezinha
Keywords: Trypanosoma cruzi
Doença de Chagas
Quimioterapia
Antimicrobianos - bactericidas - nitroimidazólicos
Issue Date: 2011
Publisher: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
Citation: ANDRADE, I. M. de. Avaliação in vivo da atividade anti-Trypanosoma cruzi de derivados nitroimidazólicos. 2011. 78 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2011.
Abstract: O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade anti-Trypanosoma cruzi de compostos nitroimidazólicos usando quatro ensaios seqüenciais: (i) a avaliação da eficácia de uma dose única de cada composto em reduzir a parasitemia e mortalidade, (ii) a determinação da dose efetiva de cada novo composto usando um esquema terapêutico rápido, por 7 dias, (iii) avaliação da eficácia dos composto em induzir cura em camundongos infectados pela cepa Y, que é moderadamente resistente ao Benznidazol (Bz) e (iv) avaliação da eficácia em induzir cura em camundongos infectados com cepas resistentes ao Bz (cepas VL-10 e Colombiana). Os animais foram infectados com a cepa Y e tratados com Fexinidazol (Fex), DNDi-IM2, DNDi-IM3, DNDi-IM4 e com a droga de referência (Bz). Nossos resultados mostraram que para todos os nitroimidazóis avaliados, uma única dose de 500 mpk (mg/kg) foi eficiente em suprimir ou reduzir a carga parasitária e mortalidade de camundongos infectados pela cepa Y. No segundo esquema de tratamento foi observada uma relação entre a dose do composto avaliado e a resposta terapêutica. O tratamento com 300mpk/dia foi capaz de induzir maior (Fex e DNDi-IM3) similar (DNDi-IM2) ou menor (DNDi-IM4) redução dos níveis de parasitemia, quando comparados com o tratamento com Bz. Em seguida, para verificar a eficácia de cada composto avaliado em induzir cura parasitológica em camundongos infectados pela cepa Y, os animais foram tratados por 20 dias. Confirmando os resultados anteriores, o composto DNDi-IM4 não foi eficiente em induzir cura nos animais infectados pela cepa Y. O DNDi-IM2 induziu 33,3% de cura, sendo o Bz induziu 60,1% de cura. Diferentemente, o tratamento com 300mpk do Fex e do DNDi-IM3 induziu cura parasitológica em 80% e 100% dos camundongos, respectivamente. Considerando, que o Fex demonstrou alta atividade tripanocida, este composto foi utilizado para o tratamento de animais infectados com as cepas VL-10 e Colombiana, resistentes ao Bz. O tratamento com Fex induziu cura em 89% e 78% dos animais infectados pelas cepas VL-10 e Colombiana, respectivamente, sendo que o Bz não foi capaz de induzir cura em nenhum dos animais. O Fex ainda induziu 70% de cura em animais infectados com a cepa VL-10 quando administrado no curso da infecção crônica. Adicionalmente, o tratamento com Fex foi eficaz em reduzir a miocardite em todos os animais infectados com as cepas VL-10 e Colombiana, mesmo nos animais não curados. De maneira geral, nossos resultados mostraram que todos os nitroimidazois avaliados apresentaram atividade anti-T. cruzi, mas com as diferenças individuais na sua eficácia.
metadata.dc.description.abstracten: The aim of this study was to assess the anti-Trypanosoma cruzi activity of nitroimidazoles compounds using three sequential in vivo assays: (i) evaluation of the efficacy of a single dose of each compound to reduce parasitemia and mortality; (ii) determination of the effective dose of each new compound using a rapid treatment for 7 days; (iii) assessment of the efficacy of each compound to cure mice infected with the Y T. cruzi strain, which is moderately resistant to Benznidazole (Bz) and (iv) evaluate cure on T.cruzi resistant model of infection (VL-10 and Colobian strain). Experimental animals were infected with 5x103 blood trypomastigotes and treated with Fexinidazole (Fex), DNDi-IM2, DNDi-IM3, DNDi-IM4 and the reference drug, Bz. Our results showed that, for all evaluated nitroimidazoles, a single dose of 500 mpk (mg/kg) was efficient to suppress or reduce the parasite load and mortality of infected mice, at levels better, similar; or lower than Bz-treatment for Fex and DNDi-IM3, DNDi-IM2 or DNDi-IM4, respectively. In the second treatment scheme a relationship between the dose and the therapeutic response was observed. Usually, the treatment with 300mpk/day was able to induce higher (Fex and DNDi-IM3) similar (DNDi-IM2) or lower (DNDi-IM4) levels of parasite clearance, when compared with Bz treatment. Additionally, treatment with 300 mpk of the DNDi-IM4 for 20 days did not induce parasitological cure. The DNDi-IM3-treatment was able to induce parasitological cure in 33.3% of mice, being the Bz-treatment induced 60.1% of parasitological cure. Differently, treatment with 300mpk of the Fex and DNDi-IM3 was able to induce parasitological cure in 80% and 100% of mice, respectively. Considering the high efficacy of Fex we were interested to assess the effect of Fex on mice infected with VL-10 and Colombian Bz resistant strains. The Fex-treatment of mice infected with these T. cruzi stocks during the acute phase of the infection induced to 89% and 78% of parasitological cure, while the Bz-treatment was not able to induce cure in animals infected with these stocks. The Fex induced 70% of cure in VL-10 infected mice, when treated in cronic infection. More important, we demonstrated that Fex treatment decrease the myocarditis in all VL-10 and Colombian infected animals, although parasite eradication could not be achieved in all treated animals. These data clearly show that Fex has high anti-T. cruzi activity and efficacy to cure these experimental infection models, and is more effective when compared to standardized Bz treatment at the doses tested. An overall analysis in our results indicated that all nitroimidazoles tested here presented activity against T. cruzi, but with individual differences in their potency.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/2616
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