Avaliação in vivo da atividade anti-Trypanosoma cruzi de derivados nitroimidazólicos.

Abstract

O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade anti-Trypanosoma cruzi de compostos nitroimidazólicos usando quatro ensaios seqüenciais: (i) a avaliação da eficácia de uma dose única de cada composto em reduzir a parasitemia e mortalidade, (ii) a determinação da dose efetiva de cada novo composto usando um esquema terapêutico rápido, por 7 dias, (iii) avaliação da eficácia dos composto em induzir cura em camundongos infectados pela cepa Y, que é moderadamente resistente ao Benznidazol (Bz) e (iv) avaliação da eficácia em induzir cura em camundongos infectados com cepas resistentes ao Bz (cepas VL-10 e Colombiana). Os animais foram infectados com a cepa Y e tratados com Fexinidazol (Fex), DNDi-IM2, DNDi-IM3, DNDi-IM4 e com a droga de referência (Bz). Nossos resultados mostraram que para todos os nitroimidazóis avaliados, uma única dose de 500 mpk (mg/kg) foi eficiente em suprimir ou reduzir a carga parasitária e mortalidade de camundongos infectados pela cepa Y. No segundo esquema de tratamento foi observada uma relação entre a dose do composto avaliado e a resposta terapêutica. O tratamento com 300mpk/dia foi capaz de induzir maior (Fex e DNDi-IM3) similar (DNDi-IM2) ou menor (DNDi-IM4) redução dos níveis de parasitemia, quando comparados com o tratamento com Bz. Em seguida, para verificar a eficácia de cada composto avaliado em induzir cura parasitológica em camundongos infectados pela cepa Y, os animais foram tratados por 20 dias. Confirmando os resultados anteriores, o composto DNDi-IM4 não foi eficiente em induzir cura nos animais infectados pela cepa Y. O DNDi-IM2 induziu 33,3% de cura, sendo o Bz induziu 60,1% de cura. Diferentemente, o tratamento com 300mpk do Fex e do DNDi-IM3 induziu cura parasitológica em 80% e 100% dos camundongos, respectivamente. Considerando, que o Fex demonstrou alta atividade tripanocida, este composto foi utilizado para o tratamento de animais infectados com as cepas VL-10 e Colombiana, resistentes ao Bz. O tratamento com Fex induziu cura em 89% e 78% dos animais infectados pelas cepas VL-10 e Colombiana, respectivamente, sendo que o Bz não foi capaz de induzir cura em nenhum dos animais. O Fex ainda induziu 70% de cura em animais infectados com a cepa VL-10 quando administrado no curso da infecção crônica. Adicionalmente, o tratamento com Fex foi eficaz em reduzir a miocardite em todos os animais infectados com as cepas VL-10 e Colombiana, mesmo nos animais não curados. De maneira geral, nossos resultados mostraram que todos os nitroimidazois avaliados apresentaram atividade anti-T. cruzi, mas com as diferenças individuais na sua eficácia.