Hidrossolubilização e avaliação biológica do fármaco antichagásico benznidazol.

Abstract

Benznidazol é um fármaco empregado para o tratamento da doença de Chagas, sendo o único recurso terapêutico disponível no Brasil para combater esta grave doença. Estudos mostram que apesar de sua efetividade pré-clínica, o benznidazol apresenta baixa solubilidade aquosa e errática biodisponibilidade, além de importantes efeitos colaterais que levam ao abandono da terapêutica, especialmente na fase crônica da doença. Desse modo, este trabalho propôs-se a desenvolver formas farmacêuticas sólidas a base de benznidazol, capazes de favorecer sua solubilidade e velocidade de dissolução e minimizar os problemas de biodisponibilidade relatados. Realizou-se, inicialmente, um estudo de pré-formulação através de uma detalhada investigação sobre as propriedades físico-químicas do benznidazol até então desconhecidas. Dados precisos de solubilidade, velocidade intrínseca de dissolução, tamanho e superfície de partícula e permeabilidade foram determinados. Uma pesquisa das possíveis formas polimórficas do benznidazol foi conduzida em várias condições de cristalização, sem que tenham sido detectadas formas meta-estáveis. No estudo de compatibilidade fármaco- excipiente, o benznidazol mostrou-se compatível com excipientes farmacêuticos de diferentes classes farmacotécnicas, apresentando-se incompatibilidade térmica apenas com o polímero polietilenoglicol. Durante os estudos de formulação, duas estratégias de solubilização do fármaco foram adotadas: a obtenção de complexos de inclusão utilizando ciclodextrinas inseridos em comprimidos efervescentes e a preparação de microcristais de benznidazol pela técnica de recristalização por mudança de solvente, inseridos em matrizes de comprimidos. As formulações produzidas apresentaram melhorias importantes no perfil de dissolução do fármaco. Os comprimidos contendo microcristais de benznidazol apresentaram o melhor desempenho in vitro, tendo sido selecionados para a realização de estudos de atividade biológica utilizando modelo murino para doença de Chagas. Os resultados in vivo demonstraram uma redução considerável na parasitemia e na mortalidade nos animais infectados, além de importantes incrementos nos percentuais de cura parasitológica, comparados com o tratamento comercial atualmente disponível. Desta forma, o estudo realizado aporta promissoras perspectivas de avanço na terapêutica antichagásica.