Avaliação da toxicidade do antimoniato de meglumina.

Abstract

No Brasil, o antimoniato de meglumina, medicamento à base de antimônio, é o fármaco de primeira escolha na terapêutica da leishmaniose. O alto custo do tratamento é um desafio que deve ser ultrapassado e que justifica a busca por alternativas terapêuticas. Assim, a disponibilidade de produtos sintéticos pode facilitar economicamente estudos de fármacos antimoniais pentavalentes e propiciar o desenvolvimento de novos medicamentos; por isto dois simples e eficientes métodos de obtenção de antimoniato de meglumina, utilizando como fonte de antimônio V SbCl 5 (produto AM) ou KSb (OH) 6 (produto AM1), foram desenvolvidos por Demicheli e cols. (1999-PI 9907575-0 e 2001-PI 0106305-7), e vêm sendo aplicados em diferentes estudos, uma vez que a análise dos mesmos mostrou similaridade com o fármaco comercial (Glucantime®) (Demicheli et al., 2003). No entanto, mesmo sendo os antimoniais fármacos empregados a muito tempo no tratamento da leishmaniose mostrando elevada efetividade, induzem efeitos adversos após sua aplicação, tais como: anormalidades no eletrocardiograma e nos níveis de transaminases, pancreatite e nefrotoxicidade. Neste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar a toxicidade pancreática, hepática, renal e cardíaca, do antimoniato de meglumina obtido por diferentes rotas sintéticas: SbCl 5 (AM) e KSb (OH) 6 (AM1) e comercial (GLUC), no modelo ratos Wistar através de dosagens bioquímicas de amilase, AST, ALT, fosfatase alcalina, dosagens urinárias de sódio, potássio e proteínas, depuração de creatinina e CKMB; análise de ECG e PA; além de análise histológica dos órgãos em dois protocolos de administração dos fármacos: A: sub-agudo no qual os animais receberam 50 mg SbV/kg/dia VIP por até 30 dias,e foram realizadas análises nos dias 3, 7, 15 e 30 dias; e B: protocolo agudo no qual dose única de 500 mg de SbV/kg, foi administrada VIV. Inicialmente, para caracterização dos fármacos foram realizados doseamentos de SbIII e potássio residuais. Os resultados mostraram que os teores de Sb III nos fármacos AM, AM1 e GLUC, foram de 0,2%; 0,011% e 0,12% e de potássio 39,0; 113,0 e 10,2 mmol/L, respectivamente.A avaliação da toxicidade pancreática mostrou que AM, AM1 e GLUC, induziram alterações crescentes no teor de amilase, porém microscopicamente, apenas no tratamento agudo, pequena congestão celular pode ser identificada; estes resultados indicaram apenas indução de leve toxicidade pancreática nas condições experimentais empregadas. A avaliação hepática mostrou elevação sérica de AST induzida pelo tratamento com GLUC por 30 dias (423,2 U/L) em relação ao grupo controle (155,7 U/L) bem como de fosfatase alcalina induzida pelo tratamento por 15 e 30 dias com AM (231,8 e 260,0 U/L, respectivamente) em relação ao grupo controle (163,3 e 183,2 U/L), possíveis indicativos de toxicidade sub-aguda induzida pelos fármacos. No entanto, a análise histológica, não revelou alterações significativas, exceto por leve congestão hepática na administração aguda. Quanto à avaliação renal foi observada leve alteração de parâmetros bioquímicos: aumento significativo na variação de potássio (AM-15 (60,9%); AM1- 3 (45,0%) e 15 (44,2%) e GLUC-3 (40,4%) e 7 dias (53,6%) e sódio (AM- 15 dias (163,8%) em relação ao grupo controle que mostrou para variação de potássio em 3, 7 e 15 dias (-12,6%, -15,7% e -9,6% respectivamente) e para sódio (-0,6%). Já análise histológica apresentou também leve congestão tecidual apenas no tratamento agudo. Estes resultados foram considerados indicativos da não ocorrência de lesões renais). A avaliação cardiovascular não revelou diferenças significativas nas dosagens bioquímicas de CKMB em ambos os protocolos estudados e a análise histológica apresentou apenas leve congestão após administração em dose única no protocolo agudo, assim como nos outros órgãos. Já os sinais de ECG, obtidos após administração por até 30 dias dos fármacos estudados, protocolo sub-agudo, não mostraram diferenças significativas para o intervalo PR e para o complexo QRS houve diferença significativa apenas para AM1 após 15 dias (AM1 28,8% e AM cont 23,1%). Já o intervalo QT apresentou aumento significativo nos tempos de 15 (AM 89,3% e AM cont 71,8%). e 30 (AM 88,4% e AM cont 72,2%). dias para o AM e nos tempos 7 (AM1 103,2% e AM1 cont 84,0%). e 15 (AM1 115,1% e AM1cont 92,2%). dias para o AM1; não tendo sido observada diferença significativa para o GLUC, embora sua administração tenha induzido a aumentos da ordem de 10% neste parâmetro. Quanto à avaliação de QTc, foram observados aumentos significativos: induzidos por AM em todos os tempos avaliados sendo observado os seguintes valores para o período controle e após administração: 131,0% e 161,8% para o tempo de 3 dias; 137,5% e 158,8% para 7 dias; 138,4% e 166,2% para 15 dias e 135,6% e 135,6 % para 30 dias.. e após 7 dias de administração do AM1 (AM1 181,7% e AM1 cont 157,4%). Por outro lado, a avaliação destes parâmetros cardiovasculares após administração de dose única de 500 mg/Kg, no protocolo agudo, não induziu variações significativas em nenhum parâmetro de ECG analisado. Os dados obtidos de pressão arterial (PA) e freqüência cardíaca (FC) no protocolo sub-agudo mostraram, respectivamente, significativa queda da PA induzida por AM1 no tempo 15 dias (PAS 63,0 e PAD 47,4 mmHg) em relação ao grupo controle (PAS 103,8 e PAD 67,2 mmHg),. e significativa bradicardia induzida por AM no tempo de 15 dias (AM 392 bpm e AMcont 432 bpm). Estes resultados mostram que os fármacos AM, AM1 e GLUC não induziram danos cardíacos significativos, indicando relativa segurança na utilização destes nas condições estudadas.Os dados obtidos neste estudo mostraram correlação de toxicidade hepática, renal e cardíaca com o fármaco AM que apresentou maior teor residual de SbIII (0,2%) e correlação de toxicidade renal e cardíaca com o fármaco AM1 que apresentou maior teor residual de potássio (113 mmol/L). No entanto, a análise conjunta dos dados das análises bioquímica, histológica e de alterações de ECG e PA, revelaram uma similaridade e relativa segurança na administração de AM, AM1 e GLUC tanto no protocolo sub-agudo onde foi utilizada a dose de 50 mg SbV/kg/dia por até 30 dias, quanto no protocolo agudo, onde uma dose dez vezes maior (500 mg SbV/kg) foi avaliada, uma vez que não houveram dados que evidenciassem lesões pancreáticas, hepáticas, renais ou cardiovasculares nessas condições experimentais