Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
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Data
2019
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Resumo
A terapia combinada e o reposicionamento de fármacos ganharam atenção como uma
possível estratégia para superar as deficiências do atual arsenal terapêutico para a doença de
Chagas. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito anti-Trypanosoma cruzi da miltefosina em
associação com compostos nitroheterocíclicos (benznidazol e metabólito sulfona do
fexinidazol) e com derivados azólicos (posaconazol e ravuconazol). Para evitar efeitos
tóxicos a citotoxicidade dos compostos (isolados ou combinados) para as linhagens celulares
H9c2 e J774 foi avaliada. Não foi observada citotoxicidade destes compostos para as células
hospedeiras nas concentrações próximas ao IC90 de cada fármaco isolado ou em combinação.
Em seguida, o efeito in vitro da miltefosina em combinação com compostos nitro-
heterocíclicos ou derivados azólicos contra amastigotas das cepas Y e colombiana foi
avaliado em um ensaio de 72h, utilizando as mesmas linhagens celulares. Não foi observada
uma marcante influência da cepa do parasito nos valores de IC50 ou IC90 para miltefosina e
para os compostos nitro-heterocíclicos, sendo o valor de IC50 no máximo 3,4 vezes maior
quando células H9c2 foram infectadas pela cepa colombiana e o IC90 no máximo 2.0 vezes.
De forma diferente, os valores de IC50 do ravuzonazol e do posaconazol foram 23 e 11,7
vezes maiores para a cepa colombiana, em relação à cepa Y, respectivamente. Os valores de
IC90 foram 4.26 e 7.66 vezes maiores para a cepa colombiana quando as células infectadas
foram tratadas com ravuconazol e posaconazol, respectivamente. Os valores de IC50 e IC90
não foram influenciados pela célula hospedeira. As interações foram classificadas como
aditivas para todas as combinações de drogas avaliadas (somas das concentrações inibitórias
fracionárias - ∑ICF> 0,5). No entanto, é importante notar que os valores de ΣFIC para as
combinações miltefosina/compostos nitro-heterocíclicos foram sempre <1,0. Diferentemente,
os resultados de ΣFIC>1 foram observados na maioria dos experimentos realizados com
miltefosina/derivados azólicos. Não foi observada a influência da cepa do parasito ou da
célula hospedeira no tipo de interação entre os diferentes compostos. Em seguida,
camundongos infectados pela cepa Y foram tratados com 10 doses de 40 mg/kg de
miltefosina administradas em dias consecutivos ou alternados e com 20 doses de 50 e
100mg/kg de benznidazol administradas em dias consecutivos. Os fármacos foram
administrados em monoterapia e em combinação nas mesmas doses. O tratamento com
miltefosina e benznidazol a 50mg/kg em monoterapia levaram à supressão transitória da
parasitemia. Os mesmos resultados podem ser observados entre animais tratados com
40mg/kg de miltefosina (dias consecutivos) em combinação com 50mg/kg de benznidazol. No
entanto, o tratamento com a mesma dose de miltefosina, administrada em dias alternados, e
50mg/kg de benznidazol foi capaz de curar 62,5% dos animais. A administração de uma dose
mais elevada de benznidazol (100mg/kg) e 40mg/kg de miltefosina aumenta
significativamente a taxa de cura: 87,5% entre camundongos tratados com miltefosina em dias
consecutivos e 100% naqueles que receberam o fármaco em dias em dias alternados. Estes
resultados mostram uma interação positiva entre a miltefosina e o benznidazol. No entanto é
necessário a avaliação da sua eficácia contra a infecção induzida por outras cepas do parasito,
bem como no tratamento da fase crônica da infecção.
Descrição
Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
Palavras-chave
Doença de Chagas, Trypanosoma cruzi, Compostos heterocíclicos
Citação
MOTA, Suianne Letícia Antunes. Avaliação da atividade anti-trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos. 2019. 101 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.