Planejamento, síntese e avaliação citotóxica de novas chalconas derivadas do 2-METOXI-4-PROPILFENOL, a partir da otimização estrutural de um composto hit.

Abstract

O câncer representa a segunda maior causa de mortes no Brasil e no mundo e a busca por novas terapias para esta doença é um desafio constante, em vista da agressividade e toxicidade associadas aos tratamentos disponíveis. Atualmente existem diversos fármacos disponíveis para o tratamento do câncer porém, apesar do seu objetivo principal consistir na destruição das células neoplásicas, estes atuam de forma não seletiva, o que consiste na principal limitação do tratamento, justificando a busca por novas substâncias mais potentes e seletivas. No âmbito das substâncias naturais biologicamente ativas, as chalconas, flavonoides de cadeia aberta contendo dois anéis aromáticos unidos por um sistema α,β-insaturado, são amplamente distribuídas no reino vegetal, e exibem um diversificado espectro de atividades biológicas, dentre elas, potencial antitumoral. Recentemente nosso grupo relatou a síntese de uma série de chalconas inéditas derivadas do eugenol e análogos, dentre as quais uma delas (substância I, derivada do 2-metoxi-4-propil-fenol), se destacou quanto ao seu potencial citotóxico, sendo mais de duas vezes mais potente e três vezes menos tóxica que a doxorrubicina contra células de hepatocarcinoma humano (HepG2). Considerando estratégias de modificações moleculares, como hibridação molecular e bioisosterismo, realizou-se neste trabalho o planejamento e síntese de novas chalconas derivadas da chalcona I e a avaliação do seu potencial citotóxico contra diferentes linhagens de células tumorais. Todas as substâncias sintetizadas foram devidamente caracterizadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C e sua atividade citotóxica avaliada contra as linhagens tumorais HeLa, HepG2, T24 e TOV-21G, além da linhagem humana sadia MRC-5. Dentre os derivados ativos, a chalcona 19 apresentou a atividade mais promissora, sendo ativa contra todas as linhagens tumorais avaliadas, com valores de CC50 de 7,05 μM (HeLa), 5,61 μM (HepG2), 6,60 μM (TOV-21G) e 2,08 μM (T24), e índice de seletividade até 250 vezes maior que a doxorrubicina, fármaco utilizado como controle positivo nos testes realizados, para a linhagem TOV-21G.