Estudo in vitro do efeito cardioprotetor da espironolactona e eplerenona em culturas primárias de células cardíacas de rato.

Abstract

Antagonistas de receptores mineralocorticoides (MR) da aldosterona (espironolactona e eplerenona) possuem efeitos benéficos no tratamento de pacientes com doenças cardíacas. Porém, muitas dessas respostas se mostraram independentes do antagonismo de MR. Nosso objetivo foi estudar os mecanismos de ação dessas drogas que levam às respostas cardioprotetoras e avaliar comparativamente seus efeitos in vitro. Os ensaios foram realizados em culturas primárias de células cardíacas de ratos neonatos. Avaliamos o efeito proliferativo da espironolactona e eplerenona em cardiomiócitos e fibroblastos, na presença e na ausência de mifepristona e aldosterona, para avaliar o efeito per se dessas drogas. Espironolactona e eplerenona promoveram proliferação em cardiomiócitos, mesmo na ausência de aldosterona. Porém, em fibroblastos, somente espironolactona apresentou efeito anti-proliferativo e reverteu o efeito mitogênico da aldosterona, enquanto a eplerenona somente reverteu o efeito da aldosterona. Para elucidar as vias bioquímicas evocadas por essas drogas nos focamos na análise dos segundos mensageiros Ca2+, AMPc e GMPc e na atividade de PKC e ERK1/2, devido à importância dessas vias no processo cardioprotetor. Espironolactona é capaz de aumentar os níveis de Ca+2, AMPc, GMPc e atividade de ERK 1/2, e reverte a ação de aldosterona na atividade de PKC e ERK1/2. Eplerenona aumenta apenas os níveis de Ca+2, GMPc e atividade de ERK1/2, e também reverte a ação de aldosterona na atividade de PKC e ERK1/2. Nossos dados sobre segundos mensageiros apoiam o fato que, além da aldosterona, a espironolactona e a eplerenona também apresentam respostas rápidas, independente de MR, como aumento de AMPc, Ca2+ e GMPc pela espironolactona e Ca2+ e GMPc pela eplerenona. As diferenças encontradas entre a ação dessas drogas apontam para uma cardioproteção mais consistente promovida pela espironolactona, porém esses efeitos ainda precisam ser testados clinicamente.