Estudo da interação molecular da Nitazoxanida por meio de uma abordagem proteômica e efeitos sobre danos teciduais.
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Data
2019
Autores
Barroso, Nauhara Vieira de Castro
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Editor
Resumo
A Nitazoxanida (NTZ) é um antiparasitário de amplo espectro de ação utilizado no
tratamento de infecções intestinais ocasionados por helmintos, protozoários e
gastroenterites virais causadas por Rotavírus e Norovírus. Além disso, estudos
demonstraram que a NTZ apresenta atividades antibacterianas, anti-inflamatórias,
antivirais e antitumorais. O amplo espectro de atividade está relacionado tanto a NTZ,
quanto ao seu metabólito ativo Tizoxanida (TIZ). No entanto, alguns efeitos colaterais
podem ser observados após ingestão desse fármaco. Poucos estudos foram realizados
com o objetivo de investigar as interações da NTZ com proteínas de mamíferos e o seu
efeito em células normais, tendo em vista seu efeito antiproliferativo em células
tumorais. Diante disso, no presente trabalho, a TIZ foi imobilizada em Sepharose 4B e
submetida a ligação com homogenatos de encéfalo, rim, fígado e intestino de ratos
Wistar, com o objetivo de isolar e identificar proteínas que interagem de forma
específica com a TIZ. Além disso, foi avaliado o efeito antiproliferativo da NTZ em
células normais, por meio de ensaio de reparação tecidual em camundongos Swiss. Por
meio da espectrometria de massas foram identificadas 60 enzimas com critérios de
elevada estringência, que podem ter suas atividades alteradas pela NTZ. A modelagem
molecular realizada com a NTZ, TIZ e as enzimas Glutathione S-transferase P1
(GSTP1), Glutathione S-transferase M2 (GSTM2), NAD(P)H dehydrogenase [quinone]
1 (NQO1), Fumarylacetoacetase (FAH) e Hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 10
(17β-HSD10), permitiu a proposição do sítio de ligação dessas enzimas que justificam
uma inibição competitiva pela NTZ/TIZ. A modelagem com Protein disulfideisomerase (PDI), permitiu a proposição de uma inibição na PDI humana pela TIZ, por
meio do impedimento de estabilização da sua conformação no estado reduzido. Esses
resultados colocam a GSTP1, GSTM2, NQO1 e PDI como possíveis alvos dos efeitos
antitumorais que foram demonstrados para NTZ, uma vez que estas enzimas são
essenciais para manutenção das células tumorais; a FAH como possível alvo de efeitos
colaterais em função do acúmulo do seu metabólito tóxico; e a 17β-HSD10 como
possível alvo de novas alternativas para o tratamento do Alzheimer, devido ao possível
envolvimento dessa enzima no desenvolvimento da doença. Além disso, nossos estudos
de reparação tecidual em camundongos tratados com NTZ 10-3M, NTZ 10-5M e NTZ
10-6M, demonstraram macroscopicamente que não houve um efeito modificador da
proliferação tecidual que limitasse o fechamento das áreas das feridas, e que
microscopicamente o grupo NTZ 10-3M apresentou feridas num grau de maturidade
mais avançado, compatível com o estágio proliferativo do processo cicatricial em
comparação ao grupo controle. Os resultados desse trabalho corroboram com os
mecanismos dos efeitos antitumorais descritos para esse fármaco, interpretam as
interações moleculares para auxiliar no desenvolvimento de novas estruturas e sugerem
a possibilidade de aplicação no tratamento da doença de Alzheimer.
Descrição
Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
Palavras-chave
Anti-helmínticos, Parasitologia
Citação
BARROSO, Nauhara Vieira de Castro. Estudo da interação molecular da Nitazoxanida por meio de uma abordagem proteômica e efeitos sobre danos teciduais. 84 f. 2019. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) – Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.