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Title: Avaliação imunológica do efeito do fenômeno de depuração sanguínea acelerada no tratamento lipossomal de camundongos infectados por Leishmania infantum.
Authors: Silva, Débora Faria
metadata.dc.contributor.advisor: Rezende, Simone Aparecida
Barichello, José Mario
Keywords: Leishmaniose visceral
Tratamento lipossomal
Camundongo como animal de laboratório
Issue Date: 2016
metadata.dc.contributor.referee: Mosqueira, Vanessa Carla Furtado
Giunchetti, Rodolfo Cordeiro
Rezende, Simone Aparecida
Citation: SILVA, Débora Faria. Avaliação imunológica do efeito do fenômeno de depuração sanguínea acelerada no tratamento lipossomal de camundongos infectados por Leishmania infantum. 2016. 85 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2016.
Abstract: O tratamento da leishmaniose visceral no Brasil conta, atualmente, com antimoniais pentavalentes como primeira opção terapêutica. No entanto, estes fármacos apresentam graves efeitos colaterais que podem ser reduzidos com o uso de sistemas de vetorização, dentre eles os lipossomas, que vêm sendo empregados na tentativa de se obter um maior direcionamento do fármaco ao local de ação e menor toxicidade. Em alguns casos, o tempo de circulação dos lipossomas é aumentado pelo uso de polímeros, dentre eles o polietileno glicol (PEG), que, no entanto, tem sido apontado como a causa de uma resposta imunológica conhecida como fenômeno ABC - de depuração sanguínea acelerada. Este fenômeno é observado durante a administração repetida de formulações peguiladas, resultando no aumento da depuração por macrófagos e eficácia reduzida destas formulações. Este projeto propôs avaliar o efeito do tártaro emético (TE) na forma livre e lipossomal em macrófagos J774-A1 pela produção de óxido nítrico (NO) – um importante agente leishmanicida- e o efeito do fenômeno ABC na carga parasitária de camundongos infectados por Leishmania infantum com TE lipossomal. Dessa forma, camundongos BALB/c infectados foram tratados com uma primeira dose de lipossomas peguilados vazios seguida, num intervalo de uma semana, de uma segunda dose de lipossomas peguilados contendo TE para avaliar a carga parasitária do fígado, baço e medula óssea, a resposta do sistema imune e o efeito do tratamento sobre os parâmetros hematológicos e bioquímicos. Observou-se que nem o TE nem as formulações lipossomais de TE foram capazes de aumentar a produção de NO pelas células J774-A1.. Não houve alterações nos parâmetros bioquímicos e hematológicos dos camundongos devido aos diferentes tratamentos. O tratamento com as formulações convencionais de TE foi capaz de reduzir a carga parasitária apenas no fígado e no baço e as formulações lipossomais peguiladas de TE reduziram a carga parasitária no fígado, baço e medula óssea dos animais. No entanto, a indução do fenômeno ABC não teve efeito na carga parasitária. Além disso, observou-se que o tratamento com TE livre ou com as formulações de TE provocou uma redução significativa na produção de IL-10 pelas células do baço dos camundongos. Assim, o fenômeno ABC não interferiu na carga parasitária ou na produção de citocinas e apesar do TE provocar redução da produção de IL-10, dados in vitro sugerem que o fármaco não interfere na produção de NO.
metadata.dc.description.abstracten: Treatment of visceral leishmanianis in Brazil currently has pentavalent antimonial compounds as the first therapeutic option. However, these drugs have serious side effects that may be reduced using drug delivery systems including liposomes which have been used to obtain greater success in drug targeting to the site of action and less toxicity. In some cases, the circulation time of liposome is increased by polymers including polyethylene glycol (PEG) which, however, have been implicated as the cause of an immune response known as ABC phenomenon – accelerated blood clearance. This effect is responsible by the rapid clearance of a second dose of pegylated liposomes from the circulation within a certain interval from injection of the first dose due to the removal by macrophages. This study evaluated the effect of free and liposomal tartar emetic (TE) on nitric oxide production by J774-A1 macrophages and the effect of accelerated blood clearance (ABC) phenomenon on parasite load in Leishmania infantum infected BALB/c mice treated with pegylated liposomes containing TE. Thus, in order to evaluate the effect of ABC phenomenon on BALB/c treatment with TE pegylated liposomes, mice were initially treated with empty pegylated liposomes. One week later, they were treated with pegylated liposomes containing 12 mg SbIII/kg. Parasite load was evaluated by limiting dilution analysis. The effect of infection and treatment was evaluated by analysis of hematological and biochemical parameters. Cytokines production by spleen cells was also evaluated. TE liposomal formulations had no effect on nitric oxide production for J774-A1 cells. No impairment in the hepatic and renal functions and hematological parameters was observed due to the infection or treatment. Pegylated liposomal formulation of TE significantly reduced the parasite load in liver, spleen and bone marrow of L. infantum treated mice. However, ABC phenomenon had no effect on treatment with pegylated formulation of TE. Free drug and conventional formulation was able to reduce parasite load only in liver. Furthermore, it was observed that the treatment with free TE or TE formulations caused significant decrease in IL-10 production by splenic cells of mice. Pegylated liposomes containing TE were more effective in reducing parasite load than conventional liposomes. ABC phenomenon had no effect on treatment with pegylated liposomes.
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/7164
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo autor, 24/01/2016, com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0, que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que seja citado o autor e licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação desta.
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