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Título: Eficácia do tratamento com licnofolida livre e em nanocápsulas em camundongos experimentalmente infectados com cepas de Trypanosoma cruzi de perfis distintos de resistência aos fármacos usuais.
Autor(es): Mello, Carlos Geraldo Campos de
Orientador(es): Lana, Marta de
Branquinho, Renata Tupinambá
Palavras-chave: Trypanosoma cruzi
Doença de Chagas
Fármacos
Data do documento: 2015
Referência: MELLO, Carlos Geraldo Campos de. Eficácia do tratamento com licnofolida livre e em nanocápsulas em camundongos experimentalmente infectados com cepas de Trypanosoma cruzi de perfis distintos de resistência aos fármacos usuais. 2015. 94 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2015.
Resumo: A doença de Chagas (DCh) permanece negligenciada. O único fármaco disponível no Brasil para seu tratamento é o benznidazol (BZ), que provoca efeitos colaterais graves e baixa eficácia terapêutica na fase crônica (FC) da infecção. Já foi demonstrado que a licnofolida (LIC), isolada de Lychnophora trichocarpha apresenta atividade anti-T. cruzi in vitro e eficácia terapêutica nas fases aguda (FA) e FC da infecção in vivo. Sendo a LIC uma substância lipofílica com ação citotóxica, uma formulação farmacêutica para carreá-la, como nanocápsulas poliméricas (NC) é viável por permitir liberação controlada de substâncias, seletividade tecidual e redução da toxicidade. Sendo assim, os objetivos deste trabalho foram (I) determinar a eficácia terapêutica da LIC livre e de formulações de NC contendo LIC na FA e FC da infecção em modelo murino infectado com cepas de T. cruzi de distintos perfis de resistência ao BZ e (II) avaliar o real benefício das NC na evolução da infecção e eliminação tecidual do T. cruzi. Para tal, camundongos Swiss foram infectados com as cepas Y (parcialmente resistente ao BZ) e VL-10 (resistente ao BZ) tratados por 20 dias por via oral durante as FA e FC. Tratamentos: (I) Cepa Y – FA/FC: LIC-livre 5,0 mg/kg/dia, BZ 100,0 mg/kg/dia e controles; (II) Cepa VL-10 – FA/FC: LIC-livre 12,0 mg/kg/dia, BZ 100,0 mg/kg/dia, NC-PLAPEG-LIC (8,0 e 12,0 mg/kg/dia – FA) e controles. A avaliação da eficácia terapêutica foi realizada por exame de sangue a fresco (ESF -FA), hemocultura (HC), PCR e ELISA. (i) FA – Cepa Y: Não foi observada cura em nenhum animal tratado com LIC-livre e controles, mas 62,5% dos tratados com BZ foram curados. As taxas de sobrevida foram de 75,0%, 100,0% e 0% dos animais tratados com LIC-livre, BZ e controles, respectivamente, cujo tempo médio de sobrevida foi de somente19 dias. FC – Cepa Y: Ao avaliar os resultados dos exames parasitológicos e ELISA não foi observada cura em nenhum animal dos grupos tratados com LIC-livre, BZ e controles. As taxas de sobrevida foram semelhantes em todos os grupos: 70,0% nos tratados com LIC-livre e controles e 80,0 nos tratados com BZ. (ii) FA – Cepa VL-10: Houve cura em 75,0% e 37,5% dos animais tratados com NC-PLAPEG-LIC 12mg e NC-PLAPEG-LIC 8mg, enquanto nenhum animal tratado com LIC-livre, BZ e dos grupos controles foi curado. FC – Cepa VL-10-: Não foi revelada cura em nenhum animal tratado com LIC-livre. A sobrevida dos animais tratados com LIC-livre, BZ e controles foi de: 70,0%, 80,0% e 60,0% respectivamente. LIC-livre foi capaz de reduzir a parasitemia em animais infectados com as cepas Y e VL-10, mas não curou a infecção. NC-LIC promoveu cura de 75% dos animais infectados com a cepa VL-10 tratados na FA, e apresentou efeito dose x resposta. Os resultados da qPCR foram concordantes em sua maioria (97%) com os resultados obtidos com o controle de cura clássico (negatividade da HC, PCR convencional em sangue e ELISA). Esta técnica demonstrou eficiência > 97,0%, redução do parasitismo tecidual nos animais tratados com LIC-livre e NC-PCL-LIC, e ausência do T. cruzi no tecido cardíaco em 100% dos animais tratados com NC-PLAPEG-LIC, independentemente da cepa e fase da infecção em que o tratamento foi administrado.
Resumo em outra língua: Chagas disease (DCH) remains neglected. The only drug available for its treatment in Brazil is the benznidazole (BZ), which causes severe side effects and low therapeutic efficacy in the chronic phase (CP) infection. It was already demonstrated that lychnopholid (LYC), isolated from Lychnophora trichocarpha has anti-T. cruzi activity in vitro and efficacy in the acute phase (AP) and CP in vivo. As LYC is a lipophilic substance with cytotoxic activity, polymerics as nanocapsules are available to load LYC, because NC is effective for allow controlled release of substances, tissue selectivity and reduce toxicity. Thus, the objectives of this study were (i) determine the therapeutic efficacy of free-LYC and LIC-NC during the AP and CP infections in mice infected with T. cruzi strains of different resistance profiles to BZ (II) evaluate the real benefit of the NC in the evolution of infection and tissue elimination of T. cruzi. For this, Swiss mice were infected with the Y strain (partially resistant to BZ) and VL-10 strain (resistant to BZ) orally treated for 20 days during the AP and CP. Treatments: (i) Y strain - AP/CP: free-LYC 5.0 mg/kg/day, BZ 100.0 mg/kg/day and controls; (II) VL-10 strain- AP/CP: free-LYC 12.0 mg/kg/day, BZ 100.0 mg/kg/day, LYC-PLAPEG-NC (8.0 and 12.0 mg/kg/day - AP) and controls. The evaluation of therapeutic efficacy was performed by fresh blood exam (FBE - AP), hemoculture (HC), PCR and ELISA. (i) AP - Y strain: No cure was observed in animals treated with free-LYC and controls, but 62.5% of those treated with BZ were healed. The survival rates were 75.0%, 100.0% and 0% of the animals treated with free-LYC, BZ and controls, respectively, and the survival time was of only 19 days. CP - Y strain: When the results of parasitological tests and ELISA were evaluated no cure were observed in groups of animals treated with free-LYC, BZ and controls. Survival rates were similar in all groups: 70.0% in treated with free-LYC and controls and 80.0% in the treated with BZ. (ii) AP - VL- 10 strain: Cure was observed in 75.0% and 37.5% of the animals treated with LYC-PLAPEG-NC 12mg and LYC-PLAPEG-NC 8mg, while no cure was observed in animals treated with free-LYC, BZ and control groups. CP - VL-10 strain: No cure was observed in animals treated with free-LYC. The survival of animals treated with free-LYC, BZ and controls were: 70.0%, 80.0% and 60.0%, respectively. Free-LYC was able to reduce the parasitemia in infected animals with the Y and VL-10 strains, but it didn’t cure the infection. LYC-NC promoted cure in 75.0% of the animals infected with the VL-10 strain treated in the AP and presented effect dose response. The qPCR results were consistent in their majority (97%) with the results obtained with classical cure control (HC negativity, conventional PCR in blood and ELISA). This technique showed efficiency > 97.0%, showed reduction of tissue parasitismin animals treated with free-LYC-free and LYC-PCL-NC, and absence of T. cruzi in the cardiac tissue in 100.0% of animals treated.
Descrição: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/6058
Licença: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 21/12/2015 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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