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Title: Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi do derivado triazólico Ravuconazol utilizando o cão como modelo experimental.
Authors: Diniz, Lívia de Figueiredo
metadata.dc.contributor.advisor: Bahia, Maria Terezinha
Keywords: Trypanosoma cruzi
Doença de Chagas
Quimioterapia
Resposta imune
Issue Date: 2013
Publisher: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
Citation: DINIZ, L. de F. Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi do derivado triazólico Ravuconazol utilizando o cão como modelo experimental. 2013. 88 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2013.
Abstract: O Ravuconazol é um derivado triazólico de quarta geração que possui potente atividade antifúngica e intensa atividade anti- Trypanosoma cruzi in vitro. Neste estudo foi avaliada a atividade do Ravuconazol in vivo contra as cepas Y e Berenice-78 do T. cruzi, utilizando cães na fase aguda da doença como modelo experimental. A droga foi bem tolerada e não foram observadas reações adversas durante o tratamento utilizando 12,0 mg de Ravuconazol por quilograma de peso corporal durante 90 dias. Em todos os animais a parasitemia foi permanentemente suprimida a partir do primeiro dia de tratamento, independentemente da cepa do parasito. A hemocultura realizada trinta dias após o término do tratamento foi negativa em todos os animais, confirmando a acentuada redução da carga parasitária induzida pela droga. Em acordo com esses resultados, a técnica de PCR realizada um mês após o tratamento revelou resultados negativos em 3/5 e 2/5 dos animais infectados com as cepas Y e Be-78, respectivamente. O tratamento levou à redução significativa nos níveis de anticorpos anti-T.cruzi no sangue dos cães, sendo não detectáveis em alguns períodos enquanto a pressão da droga foi mantida; porém, após o término do tratamento, os níveis de IgG total e IgG2 elevaram-se novamente; indicando que a cura parasitológica não foi alcançada. Entretanto, mesmo não sendo capaz de induzir a cura parasitológica, o tratamento com Ravuconazol levou à redução significativa das lesões cardíacas e da expressão de mRNA para IFN- no tecido cardíaco nos animais infectados com a cepa Y, enquanto a expressão de IL-10 foi aumentada. Deste modo, conclui-se que o Ravuconazol possui potente atividade supressiva, mas não curativa no modelo agudo da doença de Chagas canina, provavelmente devido às propriedades farmacocinéticas desfavoráveis nesse modelo (tempo de meia-vida de 8,8 horas). Em humanos, o perfil farmacocinético da droga é mais favorável (tempo de meia-vida de 120 horas), fazendo desse composto um forte candidato à quimioterapia da doença de Chagas humana.
metadata.dc.description.abstracten: Ravuconazole is an experimental triazole derivative with potent and broad-spectrum antifungal activity and also very potent in vitro anti-Trypanosoma cruzi activity. In this work, we investigated the in vivo activity of ravuconazole against Y and Berenice-78 T. cruzi strains using acutely infected dogs as hosts. Ravuconazole was well tolerated as no significant side effects were observed during the treatment using 6.0 mg/kg b.i.d (12mg/kg.d.) for up to 90 days. In all treated animals parasitemia was permanently suppressed by the first day of treatment, independently of the parasite strain. Blood culture performed post-treatment was negative in all animals, confirming a marked reduction of the parasite load induced by drug. Consistently, T.cruzi blood PCR tests performed one month post-treatment was negative in 3/5 and 2/5 of animals infected with Y strain and Berenice-78 strain, respectively. Treatment led to significant reduction on levels of anti-T. cruzi antibodies while the drug pressure was maintained, but after the end of this treatment antibodies levels (IgG and IgG2), though not those of the IgG1 subclass, raising slowly but without reaching the same level of untreated controls, indicating that parasite clearance was not achieved. However, despite being unable to induce parasitological cure, ravuconazole treatment led to a significant reduction of the cardiac lesions and IFN-gamma m-RNA expression in cardiac tissues in animals infected with the Y strain, while IL-10 mRNA expression increased. We conclude that ravuconazole has potent suppressive but not curative activity in canine model of acute Chagas disease, probably due to unfavorable pharmacokinetic properties (half-life 8.8 hours). In man, where the pharmacokinetic profile of the drug is more favorable (half-life 120 hours), it is to be expected that the anti-T. cruzi efficacy of ravuconazole should be higher, making it a promising candidate for specific Chagas disease chemotherapy.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/3270
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