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Title: Avaliação da toxicidade do antimoniato de meglumina.
Authors: Kato, Kelly Cristina
metadata.dc.contributor.advisor: Barcellos, Neila Marcia Silva
Keywords: Tratamento - antimônio
Antimônio - uso terapêutico - leishmaniose
Medicamento - antimônio
Issue Date: 2008
Publisher: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
Citation: KATO, K. C. Avaliação da toxicidade do antimoniato de meglumina. 2008. 83 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2008.
Abstract: No Brasil, o antimoniato de meglumina, medicamento à base de antimônio, é o fármaco de primeira escolha na terapêutica da leishmaniose. O alto custo do tratamento é um desafio que deve ser ultrapassado e que justifica a busca por alternativas terapêuticas. Assim, a disponibilidade de produtos sintéticos pode facilitar economicamente estudos de fármacos antimoniais pentavalentes e propiciar o desenvolvimento de novos medicamentos; por isto dois simples e eficientes métodos de obtenção de antimoniato de meglumina, utilizando como fonte de antimônio V SbCl 5 (produto AM) ou KSb (OH) 6 (produto AM1), foram desenvolvidos por Demicheli e cols. (1999-PI 9907575-0 e 2001-PI 0106305-7), e vêm sendo aplicados em diferentes estudos, uma vez que a análise dos mesmos mostrou similaridade com o fármaco comercial (Glucantime®) (Demicheli et al., 2003). No entanto, mesmo sendo os antimoniais fármacos empregados a muito tempo no tratamento da leishmaniose mostrando elevada efetividade, induzem efeitos adversos após sua aplicação, tais como: anormalidades no eletrocardiograma e nos níveis de transaminases, pancreatite e nefrotoxicidade. Neste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar a toxicidade pancreática, hepática, renal e cardíaca, do antimoniato de meglumina obtido por diferentes rotas sintéticas: SbCl 5 (AM) e KSb (OH) 6 (AM1) e comercial (GLUC), no modelo ratos Wistar através de dosagens bioquímicas de amilase, AST, ALT, fosfatase alcalina, dosagens urinárias de sódio, potássio e proteínas, depuração de creatinina e CKMB; análise de ECG e PA; além de análise histológica dos órgãos em dois protocolos de administração dos fármacos: A: sub-agudo no qual os animais receberam 50 mg SbV/kg/dia VIP por até 30 dias,e foram realizadas análises nos dias 3, 7, 15 e 30 dias; e B: protocolo agudo no qual dose única de 500 mg de SbV/kg, foi administrada VIV. Inicialmente, para caracterização dos fármacos foram realizados doseamentos de SbIII e potássio residuais. Os resultados mostraram que os teores de Sb III nos fármacos AM, AM1 e GLUC, foram de 0,2%; 0,011% e 0,12% e de potássio 39,0; 113,0 e 10,2 mmol/L, respectivamente.A avaliação da toxicidade pancreática mostrou que AM, AM1 e GLUC, induziram alterações crescentes no teor de amilase, porém microscopicamente, apenas no tratamento agudo, pequena congestão celular pode ser identificada; estes resultados indicaram apenas indução de leve toxicidade pancreática nas condições experimentais empregadas. A avaliação hepática mostrou elevação sérica de AST induzida pelo tratamento com GLUC por 30 dias (423,2 U/L) em relação ao grupo controle (155,7 U/L) bem como de fosfatase alcalina induzida pelo tratamento por 15 e 30 dias com AM (231,8 e 260,0 U/L, respectivamente) em relação ao grupo controle (163,3 e 183,2 U/L), possíveis indicativos de toxicidade sub-aguda induzida pelos fármacos. No entanto, a análise histológica, não revelou alterações significativas, exceto por leve congestão hepática na administração aguda. Quanto à avaliação renal foi observada leve alteração de parâmetros bioquímicos: aumento significativo na variação de potássio (AM-15 (60,9%); AM1- 3 (45,0%) e 15 (44,2%) e GLUC-3 (40,4%) e 7 dias (53,6%) e sódio (AM- 15 dias (163,8%) em relação ao grupo controle que mostrou para variação de potássio em 3, 7 e 15 dias (-12,6%, -15,7% e -9,6% respectivamente) e para sódio (-0,6%). Já análise histológica apresentou também leve congestão tecidual apenas no tratamento agudo. Estes resultados foram considerados indicativos da não ocorrência de lesões renais). A avaliação cardiovascular não revelou diferenças significativas nas dosagens bioquímicas de CKMB em ambos os protocolos estudados e a análise histológica apresentou apenas leve congestão após administração em dose única no protocolo agudo, assim como nos outros órgãos. Já os sinais de ECG, obtidos após administração por até 30 dias dos fármacos estudados, protocolo sub-agudo, não mostraram diferenças significativas para o intervalo PR e para o complexo QRS houve diferença significativa apenas para AM1 após 15 dias (AM1 28,8% e AM cont 23,1%). Já o intervalo QT apresentou aumento significativo nos tempos de 15 (AM 89,3% e AM cont 71,8%). e 30 (AM 88,4% e AM cont 72,2%). dias para o AM e nos tempos 7 (AM1 103,2% e AM1 cont 84,0%). e 15 (AM1 115,1% e AM1cont 92,2%). dias para o AM1; não tendo sido observada diferença significativa para o GLUC, embora sua administração tenha induzido a aumentos da ordem de 10% neste parâmetro. Quanto à avaliação de QTc, foram observados aumentos significativos: induzidos por AM em todos os tempos avaliados sendo observado os seguintes valores para o período controle e após administração: 131,0% e 161,8% para o tempo de 3 dias; 137,5% e 158,8% para 7 dias; 138,4% e 166,2% para 15 dias e 135,6% e 135,6 % para 30 dias.. e após 7 dias de administração do AM1 (AM1 181,7% e AM1 cont 157,4%). Por outro lado, a avaliação destes parâmetros cardiovasculares após administração de dose única de 500 mg/Kg, no protocolo agudo, não induziu variações significativas em nenhum parâmetro de ECG analisado. Os dados obtidos de pressão arterial (PA) e freqüência cardíaca (FC) no protocolo sub-agudo mostraram, respectivamente, significativa queda da PA induzida por AM1 no tempo 15 dias (PAS 63,0 e PAD 47,4 mmHg) em relação ao grupo controle (PAS 103,8 e PAD 67,2 mmHg),. e significativa bradicardia induzida por AM no tempo de 15 dias (AM 392 bpm e AMcont 432 bpm). Estes resultados mostram que os fármacos AM, AM1 e GLUC não induziram danos cardíacos significativos, indicando relativa segurança na utilização destes nas condições estudadas.Os dados obtidos neste estudo mostraram correlação de toxicidade hepática, renal e cardíaca com o fármaco AM que apresentou maior teor residual de SbIII (0,2%) e correlação de toxicidade renal e cardíaca com o fármaco AM1 que apresentou maior teor residual de potássio (113 mmol/L). No entanto, a análise conjunta dos dados das análises bioquímica, histológica e de alterações de ECG e PA, revelaram uma similaridade e relativa segurança na administração de AM, AM1 e GLUC tanto no protocolo sub-agudo onde foi utilizada a dose de 50 mg SbV/kg/dia por até 30 dias, quanto no protocolo agudo, onde uma dose dez vezes maior (500 mg SbV/kg) foi avaliada, uma vez que não houveram dados que evidenciassem lesões pancreáticas, hepáticas, renais ou cardiovasculares nessas condições experimentais
metadata.dc.description.abstracten: In Brazil, the meglumine antimoniate, drug produced by the reaction of pentavalent antimony with N-methyl-D-glucamine, is the drug of choice for the treatment of leishmaniasis. The high cost of treatment is a challenge necessary to be overcome and justify the research of others therapeutics. Moreover, the available of synthetic products should facilite economically the academic studies of pentavalent antimonial drugs and also render favorable conditions to accelerate the development of new drugs. This way two simple and efficient procedures for the preparation of meglumine antimoniate using as source of antimony (V) the antimony pentachloride (SbCl 5) (product AM) or potassium hexahydroxoantimonate (KSb(OH) 6 ) (product AM1) were designed by Demicheli e cols (1999-PI 9907575-0 e 2001-PI 0106305-7) and have been used in diferent studies due to the similarity with commercial drug (Glucantime®) (Demicheli et al., 2003). Nevertheless, in spite of pentavalent antimony compounds have been used for half a century in leishmaniasis treatment and proven to be effective drugs, these compounds induce adverse effects as electrocardiographic and transaminases abnormalities, pancreatic and nefrotoxicity. In this context, this work aimed to evaluate the pancreatic hepatic, renal, and cardiac toxicity of meglumine antimoniate obtained by diferent synthetics routes: SbCl5 (AM) and KSb (OH)6 (AM1) and comercial drug (GLUC) in a Wistar rat model through of biochemistry dosage of amylase, (AST), (ALT), alkaline phosphatase, urinary dosage of sodium and potassium, creatinine clearance and CKMB, analyse of electrocardiogram (ECG) and PA, beyond histological analysis of the tissues through two protocols. In the-sub-acute protocol the animals were treated with a dose of 50 mg of SbV/kg/day for 3, 7, 15 or 30 days VIP and in acute protocol, the drugs were administered as single dose of 500 mg of SbV/kg VIV. Initially, for characterization of the drugs, the residual SbIII and potassium dos age were performed. The outcomes showed that fraction of SbIII present in AM, AM1 and GLUC, drugs was 0,2%; 0,011% e 0,12% and of potassium was 39,0; 113,0 e 10,2 mmol/L respectively. The pancreatic evaluation showed that AM, AM1 and GLUC induced alterations of amylase, however microscopically, only in the acute protocol, small cellular congestion could be identified. These results indicated, in the experimental conditions used, low pancreatic toxicity.The hepatic evaluation showed increase of serum levels of AST induced by GLUC for 30 days (423,2 U/L) in respect to control group (155,7 U/L), as well as fosfatase alkaline induced by treatment for 15 and 30 days with AM (231,8 e 260,0 U/L, respectively), suggesting sub-acute toxicity of the drugs. However, the histologic analysis was not able to disclose significant alterations, except low hepatic congestion in the acute administration. In respect of the renal evaluation, it was observed a little alteration of biochemistry parameters such significant increase of potassium variation (AM-15 (60,9%); AM1- 3 (45,0%) and 15 (44,2%) and GLUC - 3 (40,4%) and 7 days (53,6%) and sodium (AM- 15 days(163,8%)) in respect to control group that showed for potassium variation for 3, 7 and 15 day (-12,6%, -15,7% e -9,6% respectively) and for sodium (-0,6%). Besides, the histologic analysis demonstrated a little tecidual congestion only in the acute protocol. These results are indicative of absence of renal injuries. The cardiovascular evaluation did not report significant differences in biochemistry dosage of CKMB in both studied protocols and the histologic analysis demonstrated only a low tecidual congestion after the administration of the single dose in the acute protocol, as well as in others organs. The analysis of ECG signals after administration for 30 days of drugs in subacute protocol, did not show significant differences for PR interval and QRS complex. There was significant difference only for AM1 after 15 days (AM1 28,8% e AM cont 23,1%). for QRS complex. The QT interval revealed significant increase after 15 (AM 89,3% e AM cont 71,8%) and 30 days (AM 88,4% e AM cont 72,2%) for AM and after 7 (AM1 103,2% e AM1 cont 84,0%) and 15 days (AM1 115,1% e AM1 cont 92,2%) for AM1, and for GLUC no differences occcured, although 10% of increase was observed. For QTc, AM induced significant increases in all times evaluated and showed for control time and after administration time AM1 only after 7 days of administration 131,0% and 161,8% for 3 days, 137,5% and 158,8% for 7 days; 138,4% and 166,2% for 15 days and 135,6% and 135,6 % for 30 days and after 7 days of AM1 administration (AM1 181,7% and AM1 cont 157,4%). On the other hand, the evaluation of these cardiovascular parameters, after administration of single dose 500 mg/Kg in acute protocol, did not induce significant variation of ECG parameters analyzed. The datas obtained of arterial pressure (PA) and cardiac frequency (FC) in sub-acute procotol revealed, respectively, significant decrease of PA induced by AM1 at time 15 days (PAS 63,0 e PAD 47,4 mmHg) in respect to control group (PAS 103,8 and PAD 67,2 mmHg), and significant bradicardia induced by AM at time 15 days (AM 392 bpm and AM cont 432 bpm). The results obtained in this study showed correlacion of hepatic, renal and cardiac toxicity with AM drug that showed higher residual SbIII (0,2%) and correlacion of renal and cardiac toxicity with AM1 drug that showed higher residual potassium (113 mmol/L). However, the whole evaluation of biochemistry and histologic analysis and analyse of ECG and PA revealed a similarity and relative safety in administration of AM, AM1 and GLUC such in sub-acute protocol, when was administered the dose 50 mg SbV/kg/day for 30 days, as much as in acute protocol when a dose ten folds higher (500 mg SbV/kg) was evaluated, since there is no data that evidenciate pancreatic hepatic, renal, and cardiac damage in the experimental
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/3166
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