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Title: Miltefosina exerce sua ação leishmanicida através do receptor de PAF.
Authors: Castro, Waldionê de
metadata.dc.contributor.advisor: Vieira, Leda Quercia
Keywords: Leishmaniose visceral
Leishmania donovani
Fator ativador de plaquetas
Issue Date: 2011
Publisher: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
Citation: CASTRO, W. de. Miltefosina exerce sua ação leishmanicida através do receptor de PAF. 2011. 65 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2011.
Abstract: A leishmaniose visceral, que pode ser causada pela Leishmania donovani, L. infantum e L. chagasi, é considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) um dos seis principais problemas de saúde pública mundial, sendo fatal se não for tratada. A miltefosina (hexadecilfosfocolina), que primeiramente foi utilizada como tratamento em pacientes com câncer, vem sendo utilizada como uma droga oral efetiva na leishmaniose visceral. Existe uma semelhança estrutural entre a miltefosina e o fator de ativação de plaquetas (PAF). O PAF age ligando-se ao receptor de PAF (PAFR) presente nas células alvo. O mecanismo pelo qual a droga atua ainda não está bem estabelecido, nossa hipótese é que devido à semelhança estrutural entre PAF e a droga, a miltefosina utilize o receptor de PAF para se ligar à célula. Para testar esta hipótese utilizamos camundongos selvagens e deficientes no PAFR (PAFR-KO). Inicialmente verificamos que macrófagos de camundongos selvagens e de PAFR-KO apresentaram perfil de infecção semelhante quando infectados com L. donovani. Em seguida iniciamos os experimentos com infecções in vitro que revelaram que macrófagos de camundongos selvagens tratados com miltefosina eram mais eficientes no controle do crescimento dos parasitos que macrófagos de camundongos PAFR-KO. Entretanto, o tratamento com miltefosina não provocou a produção de quantidades significativas de óxido nítrico (NO), o que pode indicar um mecanismo citotóxico independente de NO. Ao avaliar a ação da droga sobre a atividade da enzima arginase percebemos que somente com a droga não há alteração da atividade da enzima, mas em associação com IFN-γ e LPS ocorre diminuição de sua atividade. Verificamos que a infecção in vivo com L. donovani não apresentou diferenças na suscetibilidade entre camundongos selvagens e PAFR-KO. Em experimentos in vivo, tratamos camundongos selvagens e PAFR- KO oralmente a partir do 14º dia após a infecção com L. donovani, durante sete dias consecutivos, em doses de 10 e 20mg/kg/dia. Nossos dados mostram que o tratamento de camundongos selvagens levou a uma redução na carga parasitária no fígado e baço destes animais. Interessantemente, camundongos PAFR-KO apresentaram maior carga parasitária nestes órgãos. Nossos resultados indicam que parte da ação leishmanicida da miltefosina é mediada pelo PAFR.
metadata.dc.description.abstracten: Visceral leishmaniasis,that can be caused by Leishmania donovani, L. infantum and L. chagasi, is considered by the World Health Organization (WHO) one of six major public health problems worldwide and is fatal if untreated. Miltefosine (hexadecylphosphocolina), which was first used as treatment in patients with cancer, has been used as an effective oral drug in visceral leishmaniasis. There is a structural similarity between miltefosine and platelet activating factor (PAF). PAF acts by binding to the PAF receptor (PAFR) present in target cells. The mechanism by which the drug works is not well established, our hypothesis is that due to structural similarities between PAF and the drug, miltefosine uses the PAF receptor to bind to the cell. To test this hypothesis, we used wild type mice and mice deficient in PAFR (PAFR-KO). Initially we found that macrophages from wild type mice and PAFR-KO showed a similar profile of infection when infected with L. donovani. The in vitro infection experiments revealed that macrophages from wild type mice treated with miltefosine were more effective in controlling the growth of the parasites than macrophages from PAFR-KO mice. However, treatment with miltefosine did not induce the production of significant amounts of nitric oxide (NO), which may indicate a cytotoxic mechanism independent of NO. When assessing the effect of miltefosine on the activity of the enzyme arginase, our data showed that the treatment with the drug only did not alter the enzyme activity, but in combination with IFN-γ and LPS was capable of downregulate its activity. We found that the in vivo infection with L. donovani showed no differences in susceptibility between wild-type mice and PAFR-KO. We treated wild type mice and PAFR-KO orally from day 14 after infection with L. donovani for seven consecutive days at doses of 10 and 20mg/kg/day. Our data revealed that treatment of wild type mice led to a reduction in parasite load in the liver and spleen of these animals. Interestingly, PAFR-KO mice showed a higher parasite load in these organs. Our results indicate that part of the antileishmanial activity of miltefosine is mediated by the PAFR.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/2705
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