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Título: Manipulação do eixo “ECA2/ANGIOTENSINA-(1-7)/RECEPTOR MAS” no tratamento da disfunção erétil de ratos hipertensos e diabéticos.
Autor(es): Neves, Nívea Cristina Vieira
Orientador(es): Leite, Romulo
Palavras-chave: Sistema renina-angiotensina
Disfunção erétil
Hipertensão
Diabetes
Renin-angiotensin system
Data do documento: 2011
Editora / Evento / Instituição: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
Referência: NEVES, Nívea Cristina Vieira. Manipulação do eixo “ECA2/ANGIOTENSINA-(1-7)/RECEPTOR MAS” no tratamento da disfunção erétil de ratos hipertensos e diabéticos. 2011. 86 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2011.
Resumo: Estudos recentes têm estabelecido um novo eixo regulatório do Sistema Renina Angiotensina. Neste eixo, a Angiotensina-(1-7) [ANG-(1-7)] é produzida a partir da Angiotensina I (ANG I) e Angiotensina II (ANG II), através da atividade catalítica da isoforma 2 da enzima conversora de angiotensina (ECA2). Ao contrário do modelo clássico “ECA / Angiotensina II / receptor AT1”, o eixo “ECA2 / Angiotensina-(1-7) / receptor Mas” apresenta ações vasodilatadora e anti-proliferativa, além das atividades de natriurese e envolvimento com o sistema bradicinina-óxido nítrico. A ANG-(1-7), uma vez liberada nos sinusóides dos corpos cavernosos, pode estar relacionada com o processo de ereção peniana. Neste estudo, foi avaliada a importância de manobras farmacológicas que aumentam a atividade e/ou a concentração de componentes desse novo eixo no tratamento da disfunção erétil. Essas manobras incluíram a administração crônica de medicamentos que aumentam a formação da ANG-(1-7), inibidores da enzima conversora de angiotensina, enalapril e captopril, e um bloqueador de receptor AT1 para ANG II, candesartana. Essas manipulações farmacológicas, foram testadas em modelos animais que sabidamente apresentam disfunção erétil (DE), como ratos com hipertensão induzida por acetato de deoxicorticosterona (DOCA, 200 mg/Kg) ou NG-nitro-L-arginina metil éster (L-NAME, 25 mg/Kg/dia) e ratos com diabetes induzida por estreptozotocina (STZ, 40 mg/Kg). Os tratamentos com candesartana (2 mg/Kg/dia) ou enalapril (30 mg/Kg/dia) produziram uma redução na hipertensão induzida por L-NAME, que não foi acompanhada por melhora na função erétil. Pelo contrário, o tratamento com enalapril, nessa dose, reduziu o índice de ereção (razão PIC/PAM) quando comparados aos animais controles. No modelo de hipertensão induzida por DOCAsal, foi observada uma redução nos níveis pressóricos acompanhada de uma melhora significativa dos índices de ereção após o tratamento por 4 semanas com captopril (25 mg/Kg/dia) ou candesartana (2 mg/Kg/dia). A DE nos ratos hiperglicêmicos só foi observada após 8 semanas da injeção de STZ. Nesses ratos, o índice de ereção por estimulação do gânglio pélvico maior no modelo anestesiado foi significativamente restabelecido após o tratamento com captopril ou candesartana por 8 semanas. Nossos dados sugerem que a utilização crônica de captopril ou candesartana, manobras que aumentam os níveis circulantes de ANG-(1-7), apresentam um potencial no tratamento da DE de pacientes hipertensos e/ou diabéticos.
Resumo em outra língua: Recent studies established a new regulatory axis of the renin-angiotensin system. In this axis, the Angiotensin-(1-7) [ANG-(1-7)] is produced from Angiotensin I (ANG I) and Angiotensin II (ANG II) through the catalytic activity of the isoform Angiotensin- Converting Enzyme 2 (ACE2). Unlike the classic model “ACE / Angiotensin II / AT1 receptor”, the “ECA2 / Angiotensin-(1-7) / Mas” has vasodilator and anti-proliferative activities in addition to natriuresis and involvement in the bradykinin-nitric oxide system. ANG-(1-7), once released into the sinusoids of the corpora cavernosa may be involved to penile erection process. In this study, we evaluated the importance of pharmacological managements that increase the activity and / or concentration of components of this new axis in the treatment of erectile dysfunction. These interventions involve the chronic administration of drugs that increase ANG-(1-7) formation such as angiotensin-converting enzyme inhibitors, enalapril and captopril, or an AT1 receptor blocker, candesartan. These pharmacological interventions have been tested in animal models of erectile dysfunction (ED), such as rats with hypertension induced by deoxycorticosterone acetate (DOCA, 200 mg/Kg by subcutaneous pellet implant) or NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 25 mg/Kg/day in drinking water) and rats with diabetes induced by streptozotocin (STZ, 40 mg/Kg). Treatment with candesartana (2 mg/Kg/day) or enalapril (30 mg/Kg/day) produced a reduction in hypertension induced by L-NAME, which was not accompanied by improvement in erectile function. In contrast, treatment with enalapril in this dose reduced the erection index (ICP/MAP ratio) compared to control animals. In the DOCA-salt hypertensive rats, we observed a reduction in blood pressure accompanied by a significant improvement of erection index after treatment for 4 weeks of captopril (25 mg/Kg/day) or candesartan (2 mg/Kg/day). ED in hyperglycemic rats was only stablished after 8 weeks of STZ injection. Erection index induced by major pelvic ganglia electrical stimulation in anesthetized rats was significantly restored after treatment with captopril or candesartana for 8 weeks. Our data suggest that chronic use of captopril or candesartana, pharmacological interventions that increase circulating levels of ANG-(1-7), have the potential to treat ED in patients with hypertension and/or diabetes.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/2159
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