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Title: Avaliação da atividade cardioprotetora da piridostigmina veiculada em lipossomas.
Authors: Vidal, Alessandra Teixeira
metadata.dc.contributor.advisor: Guimarães, Andrea Grabe
Keywords: Lipossomos
Eletrocardiograma
Farmacologia cardiorenal
Issue Date: 2009
Publisher: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
Citation: VIDAL, A. T. Avaliação da atividade cardioprotetora da piridostigmina veiculada em lipossomas. 2009. 124 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2009.
Abstract: Com a demonstração dos benefícios da estimulação vagal em pacientes portadores de doenças cardiovasculares, foi sugerido que fármacos colinérgicos poderiam ter efeitos protetores semelhantes. A Piridostigmina, um agente anti-colinesterárico reversível, apresenta benefícios demonstrados em portadores de cardiopatias. No entanto, sua curta meia-vida de eliminação e incidência de efeitos adversos são fatores que podem limitar seu uso prolongado. O desenvolvimento de formas farmacêuticas, como lipossomas de circulação prolongada, podem promover a lenta liberação de fármacos nos tecidos e reduzir sua toxicidade, tendo sido demonstrado seu acúmulo no miocárdio isquêmico. Este trabalho teve por objetivo principal a investigação da atividade cardioprotetora da Piridostigmina veiculada em lipossomas. A preparação dos lipossomas contendo Piridostigmina foi realizada pelo método de congelamento/descongelamento e extrusão. A formulação obtida foi caracterizada e administrada, nas doses 0,1, 0,3 e 1,0 mg/kg, a ratos Wistar machos, os quais após 1, 2, 4 ou 6 horas foram submetidos à estimulação simpática por administração de 1 ou 3 μg de noradrenalina (NA). Foram obtidos os sinais de pressão arterial (PA) e eletrocardiograma (ECG) dos animais, sendo os parâmetros obtidos comparados aos de animais que receberam solução salina ou Piridostigmina na forma livre. Foi obtida uma eficiência de encapsulação de 15,5% da Piridostigmina nos lipossomas, com vesículas de tamanho médio de 174 nm, índice de polidispersão 0,06 e potencial zeta -50 mV. Nos animais que receberam salina, a NA induziu aumentos significativos de PA sistólica e diastólica, sendo os maiores aumentos observados após a administração de 3 μg de solução (76 e 70%, respectivamente.). Os intervalos PR e QRS do ECG não foram significativamente alterados, enquanto sobre o intervalo QT foram observados aumentos de 22% nos animais que receberam salina, em relação ao período controle. A administração de Piridostigmina nas formas livre e lipossomal não inibiu significativamente os aumentos da PA. Nos animais tratados com Piridostigmina, porém, foi observada redução significativa dos aumentos do intervalo QT decorrentes da estimulação simpática. O efeito máximo da Piridostigmina livre em impedir tais aumentos foi observado após 1 hora da sua administração (6,6% para a dose de 0,3 mg/kg) e não se manteve após 2 horas do tratamento. O efeito máximo da formulação lipossomal em impedir o prolongamento do intervalo QT foi observado 2 horas após o tratamento (8,5% para a dose de 1,0 mg/kg) e foi mantido até 6 horas após sua administração. A administração de Piridostigmina na dose de 1,0 mg/kg na forma livre causou aos animais alterações tóxicas características de hiperestimulação colinérgica, o que não foi observado para a mesma dose na forma lipossomal. Assim, pode-se concluir que a veiculação da Piridostigmina em lipossomas estabilizados estericamente pode ser considerada uma potencial ferramenta terapêutica na prevenção de complicações cardiovasculares decorrentes da hiperatividade simpática em pacientes com doença cardíaca isquêmica.
metadata.dc.description.abstracten: The demonstration of the benefits of vagal stimulation in patients with cardiovascular diseases suggests that cholinergic drugs may have similar protective effects. Pyridostigmine, a reversible anticholinesterase agent, has benefits demonstrated in patients with cardiac failure. However, its short half-life of elimination and the incidence of adverse effects are factors that limit its use. The development of dosage forms such as long-circulating liposome may prolong the release of drugs into tissues and reduce their toxicity, and liposomes accumulation into ischemic myocardium has been demonstrated. The main goal of the present work was to investigate the cardioprotective action of Pyridostigmine encapsulated in long-circulating liposomes. The encapsulation of Pyridostigmine was carried out by freeze-thawed and extrusion. The formulation obtained was characterized and administrated in the doses of 0.1, 0.3 and 1.0 mg/kg to male Wistar rats, which after 1, 2, 4 or 6 hours were submitted to sympathetic stimulation by administration of 1 or 3 μg of noradrenaline (NA). The signals of arterial pressure (AP) and electrocardiogram (ECG) were obtained, and the cardiovascular parameters were compared to the animals that received Pyridostigmine in free form or saline. The encapsulation efficiency of 15,5% of Pyridostigmine into liposomes was obtained, with a medium size of 174 nm, polydispersity index of 0.06 and zeta potential -50 mV. In animals that received saline, the NA induced significant increases in systolic and diastolic AP, with the highest increases observed after administration of 3μg solution (76 and 70% respectively). The PR and QRS intervals of ECG were not significantly changed, while on the QT interval were observed increases of 22% in animals that received saline, compared to the control period. The administration of Pyridostigmine in free and liposomal forms was not able to inhibit the increases of AP. The animals treated with Pyridostigmine presented a significant reduction of QT interval increases resulting from sympathetic stimulation. The maximum effect of free Pyridostigmine to prevent the QT increases was observed after 1 hour of its administration (6.6% to the dose of 0.3 mg/kg) but it was not maintained after 2 hours of the treatment. The maximum effect of liposomal formulation to prevent the prolongation of the QT interval was observed 2 hours after treatment (8.5% to the dose of 1.0 mg/kg) and this effect was maintained until 6 hours after its administration. The administration of free Pyridostigmine at 1.0 mg/kg caused to the animals toxic effects characteristic of cholinergic hyperstimulation, which was not observed for the same dose of liposomal Pyridostigmine. Thus we can conclude that the encapsulation of Pyridostigmine in long-circulating liposomes may be a potential therapeutic alternative in preventing cardiovascular complications resulting from sympathetic hyperactivity in patients with ischemic cardiac disease.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/2137
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