Caracterização de aspectos farmacológicos e biofarmacêuticos de antidiabêticos orais da classe dos inibidores da dipeptidil peptidase-4.

Abstract

O Diabetes Mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica de alta prevalência, sendo a forma mais frequente a DM tipo 2 (DM2). Os novos antidiabéticos orais (ADO) da classe dos inibidores da dipeptidil peptidase-4 (IDPP-4) se apresentam como alternativa eficaz e segura ao tratamento do DM2. Porém, o elevado custo dos IDPP-4 disponíveis no mercado brasileiro, dificulta sua inserção em políticas públicas do Sistema Único de Saúde (SUS). Os medicamentos genéricos e similares se apresentam como alternativa para ampliação do acesso a esses medicamentos. A garantia da equivalência terapêutica é fornecida pela obrigatoriedade da realização de estudos in vivo de biodisponibilidade comparativa: denominada bioequivalência (BE) para genéricos e biodisponibilidade relativa (BR) para os similares. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), criado em 1995, vem sendo utilizado pelas agências FDA, EMA e ANVISA, como uma ferramenta regulatória visando avaliar a possibilidade de substituir os estudos in vivo de BE/BR por estudos in vitro, ou seja, bioisentar alguns fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata (FFSOLI) e, com isso, aumentar os medicamentos disponíveis, vendidos a um menor custo e com segurança comprovada. Segundo o SCB, os fármacos são agrupados em quatro classes de acordo com sua solubilidade e permeabilidade. Atualmente são considerados como possíveis candidatos à bioisenção fármacos de classe I e III para a EMA, FDA e OMS e fármacos de classe I para a ANVISA. Assim, foi identificada por nosso grupo de pesquisa a importância da realização de estudos que avaliem e discutam: (1) a importância farmacológica da utilização terapêutica destes medicamentos (2) as características biofarmacêuticas, principalmente de solubilidade e permeabilidade destes fármacos, identificando-as para que viabilizem uma definição da classificação destes pelo Sistema de Classificação Farmacêutica (SCB); e, subsequente utilização desta classificação como critério para avaliação da possibilidade de bioisenção no desenvolvimento e registro de novos medicamentos contendo estes fármacos. Adicionalmente, foi desenvolvido e validado o método analítico por CLAE, para quantificação do fosfato de sitagliptina nos meios fluido gástrico simulado sem enzina (pH 1,2), tampão acetado (pH 4,5) e suco entérico simulado sem enzina (pH 6,8); o qual mostrou-se adequado para faixa de concentração de 50 a 150 μg/mL. O método foi aplicado ao estudo da solubilidade em equilíbrio do fosfato de sitagliptina e os resultados permitiram sua definição como um fármaco de alta solubilidade (razão dose/solubilidade < 250 mL) nos meios biorrelevantes estudados (0,9702 mL para o meio pH 1,2, 1,19 mL para o meio pH 4,5 e 1,60 mL para o meio pH 6,8). Adicionalmente, os dados de biodisponibilidade em humanos (87%) da literatura, bem como o valor de log P (1,85) obtido in silico, classificam o fosfato de sitagliptina como um fármaco de alta permeabilidade. Assim, este fármaco pôde ser definido como de classe I pelo SCB. Ao serem avaliados os critérios de bioisenção relativos a: classificação pelo SCB, farmacocinética linear, adjuvantes presentes e dissolução a partir de FFSOLI, para o fosfato de sitaglipitina, pode-se concluir que novos medicamentos contendo este fármaco poderão ser bioisentos, desde que cumpram com os requisitos de dissolução na comparação com o medicamento de referência (85% em 30 minutos).