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Title: Caracterização de aspectos farmacológicos e biofarmacêuticos de antidiabêticos orais da classe dos inibidores da dipeptidil peptidase-4.
Authors: Mapa, Bruna de Carvalho
metadata.dc.contributor.advisor: Barcellos, Neila Marcia Silva
Souza, Jacqueline de
Keywords: Diabetes mellitus tipo 2
Sistema de classificação biofarmacêutica
Bioisenção
Inibidores da dipepetidil peptidase 4
Solubilidade sitagliptina
Issue Date: 2017
metadata.dc.contributor.referee: Volpato, Nádia Maria
Guimarães, Andrea Grabe
Barcellos, Neila Marcia Silva
Citation: MAPA, Bruna de Carvalho. Caracterização de aspectos farmacológicos e biofarmacêuticos de antidiabêticos orais da classe dos inibidores da dipeptidil peptidase-4. 2017. 113 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2017.
Abstract: O Diabetes Mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica de alta prevalência, sendo a forma mais frequente a DM tipo 2 (DM2). Os novos antidiabéticos orais (ADO) da classe dos inibidores da dipeptidil peptidase-4 (IDPP-4) se apresentam como alternativa eficaz e segura ao tratamento do DM2. Porém, o elevado custo dos IDPP-4 disponíveis no mercado brasileiro, dificulta sua inserção em políticas públicas do Sistema Único de Saúde (SUS). Os medicamentos genéricos e similares se apresentam como alternativa para ampliação do acesso a esses medicamentos. A garantia da equivalência terapêutica é fornecida pela obrigatoriedade da realização de estudos in vivo de biodisponibilidade comparativa: denominada bioequivalência (BE) para genéricos e biodisponibilidade relativa (BR) para os similares. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), criado em 1995, vem sendo utilizado pelas agências FDA, EMA e ANVISA, como uma ferramenta regulatória visando avaliar a possibilidade de substituir os estudos in vivo de BE/BR por estudos in vitro, ou seja, bioisentar alguns fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata (FFSOLI) e, com isso, aumentar os medicamentos disponíveis, vendidos a um menor custo e com segurança comprovada. Segundo o SCB, os fármacos são agrupados em quatro classes de acordo com sua solubilidade e permeabilidade. Atualmente são considerados como possíveis candidatos à bioisenção fármacos de classe I e III para a EMA, FDA e OMS e fármacos de classe I para a ANVISA. Assim, foi identificada por nosso grupo de pesquisa a importância da realização de estudos que avaliem e discutam: (1) a importância farmacológica da utilização terapêutica destes medicamentos (2) as características biofarmacêuticas, principalmente de solubilidade e permeabilidade destes fármacos, identificando-as para que viabilizem uma definição da classificação destes pelo Sistema de Classificação Farmacêutica (SCB); e, subsequente utilização desta classificação como critério para avaliação da possibilidade de bioisenção no desenvolvimento e registro de novos medicamentos contendo estes fármacos. Adicionalmente, foi desenvolvido e validado o método analítico por CLAE, para quantificação do fosfato de sitagliptina nos meios fluido gástrico simulado sem enzina (pH 1,2), tampão acetado (pH 4,5) e suco entérico simulado sem enzina (pH 6,8); o qual mostrou-se adequado para faixa de concentração de 50 a 150 μg/mL. O método foi aplicado ao estudo da solubilidade em equilíbrio do fosfato de sitagliptina e os resultados permitiram sua definição como um fármaco de alta solubilidade (razão dose/solubilidade < 250 mL) nos meios biorrelevantes estudados (0,9702 mL para o meio pH 1,2, 1,19 mL para o meio pH 4,5 e 1,60 mL para o meio pH 6,8). Adicionalmente, os dados de biodisponibilidade em humanos (87%) da literatura, bem como o valor de log P (1,85) obtido in silico, classificam o fosfato de sitagliptina como um fármaco de alta permeabilidade. Assim, este fármaco pôde ser definido como de classe I pelo SCB. Ao serem avaliados os critérios de bioisenção relativos a: classificação pelo SCB, farmacocinética linear, adjuvantes presentes e dissolução a partir de FFSOLI, para o fosfato de sitaglipitina, pode-se concluir que novos medicamentos contendo este fármaco poderão ser bioisentos, desde que cumpram com os requisitos de dissolução na comparação com o medicamento de referência (85% em 30 minutos).
metadata.dc.description.abstracten: Diabetes Mellitus (DM) is a chronic metabolic disease of high prevalence, and the most frequent form of DM type 2 (DM2). The new oral antidiabetic agents (ADO) of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor class (IDPP-4) are successful and safe to treat DM2. However, the high cost of IDPP-4 available in the Brazilian market makes it difficult to insert them into public policies of the Unified Health System (SUS). Generic and similar drugs are successful as an alternative to increase access to these drugs. The guarantee of therapeutic equivalence is provided by mandatory of in vivo comparative bioavailability studies: called bioequivalence (BE) for generics and relative bioavailability (BR) for similar. The Biopharmaceutical Classification System (SCB), created in 1995, has been used by the FDA, EMA and ANVISA agencies as a regulatory tool to evaluate the possibility of replacing in vivo BE / BR studies by in vitro studies, that is, (FFSOLI), and thus increase available drugs, sold at a lower cost and with proven safety. According to the SCB, the drugs are grouped into four classes according to their solubility and permeability. Currently, they are considered as possible candidates for biowaiver class I and III drugs for EMA, FDA and WHO and for ANVISA, class I drugs. Thus, our research group identified the importance of carrying out studies that evaluate and discuss: (1) the pharmacological importance of the therapeutic use of these drugs (2) the biopharmaceutical characteristics, mainly of solubility and permeability of these drugs, identifying them to enable a definition of their classification by the Pharmaceutical Classification System (SCB) and subsequent use of this classification as a criterion for the evaluation of the possibility of biowaiver in the development and registration of new drugs containing these drugs. In addition, the analytical method was developed and validated by HPLC for the quantification of sitagliptin phosphate in simulated gastric fluid media without enzyme (pH 1.2), acetal buffer (pH 4.5) and simulated enteric juice without enzyme (pH 6, 8); which was adequate for a concentration range of 50 to 150 μg / mL. The method was applied to the study of equilibrium solubility of sitagliptin phosphate and the results allowed its definition as a drug of high solubility (dose / solubility ratio <250 mL) in the biorelevant media studied (0.9702 mL for the medium pH 1, 2, 1.19 mL for pH 4.5 medium and 1.45 mL for pH 6.8 medium). In addition, the human bioavailability data (87%) in the literature, as well as the log P (1.85) value obtained in silico, classify sitagliptin phosphate as a high permeability drug. Thus, this drug could be defined as class I by SCB. When evaluating the biowaiver criteria related to: classification by SCB, linear pharmacokinetics, adjuvants present and dissolution from FFSOLI, for sitagliptin phosphate, it can be concluded that new drugs containing this drug may be bioisent, if they meet the dissolution requirements when comparing the reference product (85% within 30 minutes).
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/17409
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 06/06/2018 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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