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Title: Avaliação da eficácia do fármaco Dissulfiram® em curar camundongos Swiss infectados com o Trypanosoma cruzi.
Authors: Xavier, Viviane Flores
metadata.dc.contributor.advisor: Vieira, Paula Melo de Abreu
Fonseca, Kátia da Silva
Keywords: Doença de Chagas
Medicamentos
Toxicidade
Issue Date: 2019
metadata.dc.contributor.referee: Vieira, Paula Melo de Abreu
Santos, Silvana Maria Elói
Lima, Wanderson Geraldo de
Citation: XAVIER, Viviane Flores. Avaliação da eficácia do fármaco Dissulfiram® em curar camundongos Swiss infectados com o Trypanosoma cruzi. 73 f. 2019. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.
Abstract: A doença de Chagas (DCh) é causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi (T. cruzi). Desde o final da década de 1960 e início da década de 1970 os fármacos Benznidazol (BZ) e Nifurtimox são as únicas opções para o tratamento, entretanto, esses fármacos estão associados a uma série de efeitos indesejáveis e apresentam baixa eficácia na fase crônica. Nesse sentido, a busca por fármacos mais eficazes e que apresentem baixa toxicidade se faz necessária. Testes in vitro demonstraram que o fármaco Dissulfiram® (DS) diminui a atividade especifica da enzima mitocôndrial delta-1-pirrolina-5-carboxilato desidrogenasse (TcP5CDH) do parasito, a segunda enzima da via oxidativa de prolina. Isto sugere que a interferência no metabolismo de prolina resultaria numa diminuição da viabilidade do parasito. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia do DS em camundongos infectados com as cepas Y e VL-10 do T. cruzi. Para cumprir com o objetivo, 290 camundongos Swiss foram divididos em quatro grupos: Não infectados, Infectados com a cepa Y do T. cruzi e tratados/avaliados na fase aguda; Infectados com a cepa VL-10 do T. cruzi e tratados/avaliados na fase aguda; e infectados com a cepa VL-10 do T. cruzi e tratados/avaliados na fase crônica da infecção. O tratamento foi realizado em dose única diária por 20 dias, sendo os esquemas terapêuticos: BZ (100mg/Kg), BZ (50mg/Kg), DS (50mg/Kg), DS (25mg/Kg), BZ + DS (100mg/Kg + 50mg/Kg), BZ + DS (50mg/Kg + 50mg/Kg), BZ + DS (100mg/Kg + 25mg/Kg) e BZ + DS (50mg/Kg + 25mg/Kg). Os parâmetros avaliados foram: parasitemia, taxa de sobrevida, cura parasitológica, parasitismo tecidual, processo inflamatório e fibrose no coração e cólon, concentração de óxido nítrico, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase no soro, estresse oxidativo no fígado dos animais infectados com a cepa Y do T. cruzi e propriedades físico químicas. Em todos os grupos experimentais, os animais tratados com DS apresentaram área sob a curva de parasitemia significativamente maior quando comparado aos demais grupos e taxa de sobrevida menor que 100%. No grupo infectado com a cepa Y do T. cruzi, a associação BZ + DS (100mg/Kg + DS 50mg/Kg) apresentou 100% de sobrevida, a maior taxa de cura parasitológica e diminuiu significativamente o processo inflamatório no tecido muscular cardíaco quando comparado ao grupo tratado apenas BZ 50mg/Kg. Nos animais infectados com a cepa VL-10 do T. cruzi e tratados tanto na fase aguda quanto na fase crônica, ocorreu redução do processo inflamatório e formação de fibrose na camada muscular do cólon dos animais tratados com DS. Já a associação BZ+DS (100mg/Kg +50mg/Kg) apresentou área de fibrose no tecido cardíaco significativamente menor quando comparado aos demais grupos. Desta forma, a eficácia do DS é dose, cepa e tecido dependentes. A associação BZ+DS (100mg/Kg+50mg/Kg) apresentou os melhores resultados. São necessários mais estudos com o objetivo de desenvolver um fármaco que apresente além do efeito tripanocida e baixa toxicidade, características físicoquímicas ideais para alcançar todos os órgãos-alvo da doença.
metadata.dc.description.abstracten: Chagas disease is caused by the flagellated protozoan Trypanosoma cruzi (T. cruzi). Since the late 1960s and early 1970s Benznidazole (BZ) and Nifurtimox drugs have been the only treatment option, however, these drugs are associated with a number of undesirable effects and have low efficacy in the chronic phase. In this sense, the search for more effective drugs with low toxicity is necessary. In vitro tests have shown that the drug Disulfiram® (DS) decreases the specific activity of the mitochondrial enzyme delta-1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase (TcP5CDH), the second enzyme of the proline oxidative pathway. This suggests that interference with proline metabolism would result in decreased parasite viability. Thus, the aim of this study was to evaluate the efficacy of (DS) in curing T. cruzi Y and VL-10 infected mice. To achieve this objective, 320 Swiss mice were divided into four groups: Uninfected animals; Infected with T. cruzi Y strain and treated/evaluated in the acute phase; Infected with the T. cruzi strain VL-10 and treated/evaluated in the acute phase; and infected with the T. cruzi VL-10 strain and treated/evaluated in the chronic phase of infection. The treatment was performed in a single daily dose for 20 days, and the therapeutic regimens: BZ (100mg/Kg), BZ (50mg/Kg), DS (50mg/Kg), DS (25mg/Kg), BZ + DS (100mg/Kg + 50mg/Kg), BZ + DS (50mg/Kg + 50mg/Kg), BZ + DS (100mg/Kg + 25mg/Kg) e BZ + DS (50mg/Kg + 25mg/Kg). The parameters evaluated were: parasitemia, survival rate, parasitological cure, tissue parasitism, inflammatory process and collagen formation in the heart and colon, nitric oxide concentration, serum aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase, oxidative stress in the liver of animals infected with the T. cruzi Y strain and physicochemical properties. In all experimental groups, the animals treated with DS presented significantly larger area under the parasitemia curve when compared to the other groups and survival rate lower than 100%. In the group infected with T. cruzi strain Y, the association BZ + DS (100mg/Kg + DS 50mg/Kg) showed the highest parasitological cure rate, significantly decreased the inflammatory process in the cardiac tissue when compared to the group treated with only BZ 50mg/kg and 100% survival. In animals infected with the T. cruzi strain VL-10 and euthanized in both acute and chronic phase, there was a reduction in the inflammatory process and formation of fibrosis in the colon muscle layer of animals treated with DS. The association BZ + DS (100mg/kg + 50mg/kg) presented significantly smaller area of fibrosis in the cardiac tissue when compared to the other groups. In general, the efficacy of DS is dose dependent, strain and tissue dependent. The association BZ + DS (100mg/kg + 50mg/kg) presented the best results. Further studies are needed to develop a drug that has, besides its trypanocidal effect and low toxicity, ideal physicochemical characteristics to reach all target organs of the disease.
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/13006
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 19/11/2019 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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