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Title: Novas estratégias para o tratamento da doença de Chagas com benznidazol : eficácia, farmacocinética, farmacocinética populacional e relação farmacocinética/farmacodinâmica no modelo camundongo.
Authors: Melo, Luísa Helena Perin de
metadata.dc.contributor.advisor: Oliveira, Rodrigo Corrêa de
Vieira, Paula Melo de Abreu
Molina, Israel
Keywords: Doença de Chagas
Avaliação de eficácia
Farmacocinética
Camundongo
Issue Date: 2019
metadata.dc.contributor.referee: Vieira, Paula Melo de Abreu
Azeredo, Francine Johansson
Bahia, Maria Terezinha
Lana, Marta de
Moraes, Natália Valadares de
Oliveira, Rodrigo Corrêa de
Citation: MELO, Luísa Helena Perin de. Novas estratégias para o tratamento da doença de Chagas com benznidazol: eficácia, farmacocinética, farmacocinética populacional e relação farmacocinética/farmacodinâmica no modelo camundongo. 2019. 136 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.
Abstract: O presente estudo avaliou a eficácia, farmacocinética (PK), biodistribuição (BD), dose proporcionalidade (DP), farmacocinética populacional (POPPK) e a relação entre a farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) de novas estratégias terapêuticas com benznidazol (BNZ) em camundongos Swiss. O estudo foi dividido em dois capítulos. O capítulo I determina a eficácia de diferentes abordagens terapêuticas utilizando BNZ frente à infecção com diferentes cepas do Trypanosoma cruzi. O capítulo II analisa a PK e a BD do BNZ, utilizando-se da POPPK desse fármaco em camundongos sadios. No capítulo I foi avaliada a eficácia terapêutica do BNZ em três abordagens: na Abordagem I a eficácia do tratamento com BNZ nas doses de 40 e 20 mg/kg/dia por 20 dias durante a infecção aguda (IA) e crônica (IC) pela cepa Y; na Abordagem II a eficácia do tratamento com complexos nanoconjugados de benznidazol:ciclodextrina (BNZ:HPβCD) nas doses de 40 e 20 mg/kg/dia por 20 dias durante a IA pela cepa Y e na Abordagem III a eficácia do tratamento com BNZ nas doses de 100 e 40 mg/kg/dia por 20 e 40 dias durante a IA pela cepa Y e durante a IA e IC pelas cepas Be-78 e VL-10. Nas duas primeiras abordagens, os resultados mostram que o tratamento durante a IA pela cepa Y com as doses de 40 e 20 mg/kg/dia de BNZ e BNZ:HPβCD é capaz de suprimir a parasitemia e prevenir a mortalidade, mas não demonstra capacidade de cura. Por outro lado, o tratamento com BNZ 40 mg/kg/dia por 20 dias durante a IC curou 100% dos camundongos. Na terceira sequência de experimentos, os animais infectados pela cepa Be-78 e tratados com BNZ 100 mg/kg/dia por 20 dias ou 40 dias e BNZ 40 mg/kg/dia por 40 dias na IA apresentaram porcentagem de cura semelhantes (100 e 87%). Já na IC, o tratamento com BNZ 100 mg/kg/dia por 20 dias e BNZ 40 mg/kg/dia por 40 dias mostrou 75 e 86% de cura, respectivamente. Os camundongos na IA pela cepa Y apresentaram falha terapêutica quando tratados com BNZ em dose reduzida e eficácia de 75 e 87% quando tratados com a dose de 100 mg/kg/dia por 20 e 40 dias, respectivamente. Por fim, o tratamento com BNZ 100 mg/kg/dia por 40 dias em camundongos infectados pela cepa VL-10 possibilitou a cura de 12% na IA e 62% na IC. Na dose de 40 mg/kg/dia por 40 dias (IC), o tratamento apresentou 25% de cura. Dessa forma, a primeira parte desse trabalho demonstrou que a IC mostra-se ser mais facilmente tratável e a resposta terapêutica ao BNZ parece não ser dose-dependente. No capítulo II foi realizado um estudo de PK, BD, DP e POPPK dos tratamentos com BNZ nas doses de 100 e 40 mg/kg/dia por 20 e 40 dias e 200 mg/kg/dia por 20 dias. Amostras de sangue, cérebro, cólon, coração e fígado foram coletadas em 0,16; 0,33; 0,5; 1; 2; 3; 6 e 12 h após a administração oral do fármaco. A análise de POPPK foi realizada empregando o programa NONMEN v.7. O modelo monocompartimental com absorção de primeira ordem e eliminação linear foi o que melhor descreveu a PK do BNZ. A ASC e Cmax são doseproporcionais, confirmando a linearidade na PK do BNZ. O BNZ se distribui de maneira ampla sendo encontrado, em todos os órgãos analisados, com exceção do fígado. A exposição ao BNZ no cérebro, cólon e coração são dose–proporcionais. A razão de penetração tecidual foi de 4˗26% dependendo do tratamento realizado, o que permite inferir uma limitada e errática BD do fármaco. O modelo não-linear de efeitos mistos demonstrou ser preciso e com capacidade preditiva adequada para análise de POPPK do BNZ. A dose e tempo de tratamento não influenciam os parâmetros farmacocinéticos populacionais do BNZ em camundongos. O clearance sofre influência alométrica da co-variável peso. Não foi possível estabelecer uma relação direta entre a PK/PD.
metadata.dc.description.abstracten: The present study evaluated the efficacy, pharmacokinetics (PK), biodistribution (BD), dose proportionality (DP), population pharmacokinetics (POPPK) and the relation between the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) of benznidazole (BNZ) new therapeutic strategies in Swiss mice. The study was divided into two chapters. Chapter I determines the efficacy of different therapeutic approaches using BNZ against infection with different Trypanosoma cruzi strains. Chapter II analyzes the PK and BD of the BNZ, using the POPPK of this drug in healthy mice. In Chapter I, the BNZ therapeutic efficacy was evaluated in three approaches: in Approach I, the treatment efficacy of BNZ at doses of 40 and 20 mg/kg/day for 20 days during acute (IA) and chronic infection (IC) by the Y strain; in Approach II the treatment efficacy of nanoconjugate benznidazole:cyclodextrin (BNZ:HPβCD) complexes at doses of 40 and 20 mg/kg/day for 20 days during IA by the Y strain and in Approach III, the treatment efficacy of BNZ treatment was evaluated at doses of 100 and 40 mg/kg/day for 20 and 40 days during IA by the Y strain and during IA and IC by the Be-78 and VL-10 strains. In the first two approaches, the results show that treatment during IA by the Y strain at doses of 40 and 20 mg/kg/day of BNZ and BNZ:HPβCD is able to suppress parasitemia and prevent mortality, but does not demonstrate cure ability. On the other hand, the treatment with BNZ 40 mg/kg/day for 20 days during IC cured 100% of the mice. In the third sequence of experiments, animals infected by the Be-78 strain and treated with BNZ 100 mg/kg/day for 20 days or 40 days and BNZ 40 mg/kg/day for 40 days in IA had similar cure percentages (100 and 87%). In IC, the treatment with BNZ 100 mg/kg/day for 20 days and BNZ 40 mg/kg/day for 40 days showed 75 and 86% of cure, respectively. The mice in the IA by the Y strain presented therapeutic failure when treated with BNZ at reduced dose and efficacy of 75 and 87% when treated at the dose of 100 mg/kg/day for 20 and 40 days, respectively. Finally, the treatment with BNZ 100 mg/kg/day for 40 days in mice infected by the VL-10 strain allowed a cure of 12% in IA and 62% in IC. In the dose of 40 mg/kg/day for 40 days (IC), the treatment showed 25% of cure. Thus, the first part of this study demonstrated that IC appears to be more easily treatable and the therapeutic response to BNZ appears to be non-dose-dependent. In Chapter II, a study of PK, BD, DP and POPPK of BNZ treatments was performed at doses of 100 and 40 mg/kg/day for 20 and 40 days and 200 mg/kg/day for 20 days. Samples of blood, brain, colon, heart and liver were collected at 0.16; 0.33; 0.5; 1; 2; 3; 6 and 12 h after oral administration of the drug. The POPPK analysis was performed using the NONMEN v.7 program. The monocompartmental model with absorption of first order and linear elimination was the one that best described BNZ PK. The AUC and Cmax are dose-proportional, confirming the linearity in the BNZ PK. The BNZ is widely distributed and found in all analyzed organs, with the exception of the liver. The BNZ exposure in the brain, colon, and heart are doseproportional. The tissue penetration ratio was 4-26% depending on the treatment performed, which allows inferring a limited and erratic BD of the drug. The non-linear model with mixed-effects was shown to be accurate and with adequate predictive capacity for BNZ POPPK analysis. The dose and time of the treatment do not influence the population pharmacokinetic parameters of BNZ in mice. The clearance undergoes allometric influence of the co-variable weight. It was not possible to establish a direct relation between PK/PD.
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/12518
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 17/06/2019 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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