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Title: Cofatores genéticos e nutricionais associados às lesões pré-neoplásicas na cérvice uterina.
Authors: Silva, Nayara Nascimento Toledo
metadata.dc.contributor.advisor: Lima, Angélica Alves
Keywords: Útero - câncer
Complexo de vitamina B
Polimorfismos genéticos
Papilomavírus
Issue Date: 2019
metadata.dc.contributor.referee: Zeferino, Luiz Carlos
Xavier, Marcelo Antônio Pascoal
Vieira, Paula Melo de Abreu
Silva, Glenda Nicioli da
Lima, Angélica Alves
Citation: SILVA, Nayara Nascimento Toledo. Cofatores genéticos e nutricionais associados às lesões pré-neoplásicas na cérvice uterina. 2019. 97 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.
Abstract: Objetivo: Avaliar a associação de lesões pré-neoplásicas da cérvice uterina com polimorfismos das enzimas Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR C677T), Metionina sintase (MS A2756G), Metionina Sintase Redutase (MTRR A66G), Timidilato Sintase (TSER e TS3’UTR), e com os micronutrientes folato e vitamina B12. Métodos: Para avaliação da associação dos cofatores genéticos e nutricionais com as lesões préneoplásicas na cérvice uterina, foram selecionadas 214 mulheres divididas em: (a) Controle (n=120) – mulheres com citologia normal, e (b) Casos (n=94) – mulheres apresentando lesões cervicais préneoplásicas em células escamosas (ASC-US: n=37; LSIL: n=33; HSIL/ASC-H: n=24). Por outro lado, para análise do risco de persistência de alterações citopatológicas de acordo com os polimorfismos genéticos, foram avaliadas 106 participantes: (a) Grupos Remissão (n=66) – mulheres apresentando alteração citopatológica no início do estudo (T1) e citologia normal após seis meses (T2), e (b) Persistência (n=40) – mulheres apresentando lesão cervical pré-neoplásica em T1 e T2. Amostras sanguíneas foram coletadas para dosagem sérica de folato e de vitamina B12, realizada por quimioluminescência. Amostras cervicais foram obtidas para análise citopatológica pelo método de Papanicolaou; detecção e genotipagem do HPV pelas técnicas PCR-RFLP e LAMP; avaliação dos polimorfismos genéticos por PCR-RFLP; e dosagem de folato intracelular cervical por quimioluminescência. O Escore de Risco Genético (GRS) foi calculado para análise de todos os polimorfismos simultaneamente. Resultados: As concentrações medianas de folato intracelular cervical e sérico foram 2,5 ng/mg e 11,9 ng/mL, respectivamente, e menores concentrações deste micronutriente foram observadas em mulheres apresentando lesões cervicais pré-neoplásicas de alto grau (HSIL/ASC-H), embora as diferenças não tenham sido significativas. A concentração sérica mediana de vitamina B12 das participantes desse estudo foi de 274 pg/mL. Observou-se risco elevado de lesões de alto grau em mulheres com baixo nível desse micronutriente se comparado àquelas com níveis altos de vitamina B12 e dos grupos Controle [OR (IC95%): 2,13 (0,67-6,80)], ASC-US [OR (IC95%): 3,53 (0,94- 13,24)] ou LSIL [OR (IC95%): 3,18 (0,78-12,93)]. Em relação aos polimorfismos genéticos, não houve diferença significativa da distribuição dos genótipos e alelos de MTHFR C677T, MS A2756G e TS3’UTR entre os grupos apresentando ou não alteração citopatológica. No entanto, a presença do polimorfismo TS3’UTR foi considerada fator de risco para persistência das lesões cervicais, sendo que os genótipos ins/del e del/del aumentaram o risco de persistência pelos menos três vezes [OR (IC95%): 3,13 (1,21-8,12), p=0,019; OR (IC95%): 5,96 (1,67-21,25), p=0,006 - respectivamente]. A avaliação do risco de lesões pré-neoplásicas na cérvice uterina de acordo com o GRS e os níveis de folato e de vitamina B12, mostrou maior risco de HSIL/ASC-H em mulheres com altos níveis de folato intracelular cervical e com GRS≥3 [OR (IC 95%): 1,85 (0,42-8,11)]. Por outro lado, observou-se risco maior de alterações citológicas de alto grau em mulheres com baixos níveis de vitamina B12 e GRS≥3 [OR (IC 95%): 2,91 (0,46-18,62)]. Conclusão: A presença do polimorfismo TS3’UTR elevou o risco de persistência das lesões cervicais, enquanto os polimorfismos MTHFR C677T e MS A2756G não foram associados a alterações citopatológicas ou ao curso das lesões na cérvice uterina. Altos níveis intracelulares cervicais de folato ou baixos níveis séricos de vitamina B12, associados ao alto número de alterações genéticas, elevaram o risco de lesões cervicais pré-neoplásicas de alto grau. Além disso, a concentração sérica de vitamina B12 também foi associada a aumento do risco de HSIL/ASC-H quando analisada isoladamente.
metadata.dc.description.abstracten: Objective: To evaluate the association of pre-neoplastic cervical lesions with genetic polymorphisms of enzymes Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR C677T), Methionine Synthase (MS A2756G), Methionine Synthase Reductase (MTRR A66G), and Thymidylate Synthase (TSER and TS3’UTR), and with concentration of folate and vitamin B12. Methods: To analyze the association of genetic and nutritional cofactor with cervical lesions, 214 women were selected and divided into: (a) Control (n=120) - women with normal cytology, and (b) Cases (n=94) - women with pre-neoplastic cervical lesions (ASC-US: n=37; LSIL: n=33; HSIL/ASC-H: n=24). On the other hands, to analyze the risk of persistence of cytological abnormalities according to genetic polymorphisms, 106 participants were evaluated, divided into: (a) Remission (n=66) - women presenting cytological abnormalities at first meeting (T1), and normal cytology after six months (T2), and (b) Persistence (n=40) - women presenting preneoplastic cervical lesion at T1 and T2. Blood samples were collected for evaluation of serum folate and vitamin B12, performed by chemiluminescence. Cervical samples were obtained for cytopathological analysis by Papanicolaou; HPV detection and genotyping performed by PCRRFLP and LAMP; evaluation of genetic polymorphisms, analyzed by PCR-RFLP; and measurement of cervical cell folate, performed by chemiluminescence. The Genetic Risk Score (GRS) was calculated for analysis of all genetic polymorphisms simultaneously. Results: Median concentrations of cervical cell and serum folate were 2.5 ng/mg and 11.9 ng/mL, respectively, and lower concentrations of this micronutrient were observed among women with high-grade lesions (HSIL/ASC-H), although the differences were not significant. The median concentration of serum vitamin B12 was 274 pg/mL. Increased risk of high-grade lesions among participants presenting low vitamin B12 levels was observed in relation to women presenting high levels of micronutrient and from control group [OR (95% CI): 2.13 (0.67-6.80) ], ASC-US [OR (95% CI): 3.53 (0.94-13,24)] or LSIL [OR (95% CI): 3.18 (0.78-12.93)]. Regarding genetic polymorphisms, there was no difference of genotypic and allelic distribution of MTHFR C677T, MS A2756G, and TS3'UTR between Control and Cases groups. However, TS3’UTR was considered risk factor for cervical lesions persistence, and ins/del and del/de genotypes increased the risk of persistence at least three times [OR (95% CI): 3.13 (1.21 - 8.12), p=0.019; OR (95% CI): 5.96 (1.67-21.25), p=0.006 - respectively]. Risk assessment of pre-neoplastic cervical lesions according to GRS, folate, and vitamin B12 levels showed a higher risk of HSIL/ASC-H in women with high levels of cervical cell folate and GRS≥3 [OR (95% CI): 1.85 (0.42 - 8.11)]. On the other hands, increased risk of high-grade cervical lesions were observed among women with low levels of vitamin B12 and GRS≥3 [OR (95% CI: 2.91 (0.46 - 18.62. Conclusion: The presence of TS3'UTR polymorphism increased the risk of persistence of cervical lesion, while genetic polymorphisms MTHFR C677T and MS A2756G were not associated with cytological abnormalities. High levels of cervical cell folate or low levels of serum vitamin B12, associated with high number of genetic alterations, increased the risk of high-grade pre-neoplastic cervical lesions. In addition, even when analyzed alone, serum vitamin B12 concentration was associated with increased risk of HSIL/ASC-H.
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/11805
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 04/11/2019 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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