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Title: Atividade tripanocida e anti-inflamatória de compostos derivados de 1,8-dioxo-octa-hidroxantenos.
Authors: Menezes, Ana Paula de Jesus
metadata.dc.contributor.advisor: Silva, André Talvani Pedrosa da
Costa, Guilherme de Paula
Keywords: Trypanosoma cruzi
Inflamação
Doença de Chagas
Issue Date: 2019
metadata.dc.contributor.referee: Costa, Daniela Caldeira
Sousa, Lirlândia Pires de
Andrade Neto, Valter Ferreira de
Veloso, Vanja Maria
Citation: MENEZES, Ana Paula de Jesus. Atividade tripanocida e anti-inflamatória de compostos derivados de 1,8-dioxo-octa-hidroxantenos. 2019. 101 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2018.
Abstract: A infecção pelo Trypanosoma cruzi acomete milhares de pessoas pelo mundo e a eficácia dos fármacos disponíveis para eliminar este parasito é limitada à fase aguda da doença. A busca por moléculas mais efetivas contra o T. cruzi e de menor toxicidade para o hospedeiro é, portanto, uma prioridade para a saúde pública mundial. Neste contexto surgem as 1,8-dioxo-octahidroxanthenos ou xanthenodionas, compostos sintéticos derivados das xantonas que possuem inúmeras aplicações terapêuticas descritas, dentre elas atividades anti-inflamatória, tripanocida e cardioprotetora. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a ação tripanocida, in vitro, de compostos derivados das 1,8-dioxo-octahydroxantenos e sua influência, in vivo, na parasitemia e na alteração dos parâmetros inflamatórios durante a infecção murina. Para avaliar a toxicidade dos compostos in vitro utilizou-se testes colorimétricos (MTT) em formas tripomastigotas (cepa Y) e em macrófagos J774A.1, além de ensaios fluorimétricos (AlamarBlue) em células Vero com parasitos da cepa CL expressando uma proteína vermelho fluorescente (CLtdTomato) para determinação da CC50, IC50 e IS. Nesta etapa, doze compostos foram avaliados (MI17, MI18, MI24, MI25, MI39, MI45, MI68, MI73, MI78, MI79, MI80 e MI81) foram avaliados nesta etapa. O compostos MI80 (IC50=30.65) destacou-se por apresentar atividade anti-T. cruzi, com o melhor IS (170). Para avaliar in vivo o desempenho tripanocida e imunológico do composto MI80, camundongos Swiss foram infectados com as cepas Y (n = 10) e CL (n = 10) de T. cruzi utilizando um protocolo de tratamento por 10 dias com 50mg / kg de MI80. O MI80 reduziu 40% do pico de parasitemia em animais infectados com a cepa Y, enquanto reduziu, em ambas as cepas, o infiltrado inflamatório cardíaco. RankL, CCL2 e IFN-g foram mensurados no tecido cardíaco, mas o MI80 não foi capaz de modificar seu padrão em animais infectados com a cepa Y. No entanto, o MI80 aumentou o RankL e IL-10 em camundongos infectados com CL. Não foi observada toxicidade hepática e renal nos animais advindas do tratamento com o composto MI80. . Nossos achados mostraram que o 1,8-dioxo-octa-hidroxanteno tem um efeito anti-parasitário limitado e foi capaz de melhorar os parâmetros inflamatórios cardíacos relacionados à infecção por T. cruzi.
metadata.dc.description.abstracten: Trypanosoma cruzi infection affects thousands of people worldwide and the efficacy of drugs available to eliminate this parasite is limited. The1,8-dioxo-octahydroxanthenos or xanthenediones are derivatives synthetic compounds from xanthones presenting considerable biological applications. The aim of this study was to assess the trypanocidal and inflammatory activities of 1,8-dioxo-octahydroxanthenes derivatives using the CL strain of T. cruzi expressing the tandem red fluorescent protein (tdTomato) to test in vitro 12 xanthenediones derivatives (MI17- 18, 24, 25, 39, 45, 68, 73, 78, 79, 80, 81). The killing assay showed that three compounds were able to eliminate this parasite: MI24 (Ic50=26.43μM), MI25 (Ic50= 14.11μM) and MI80 (Ic50=30.65). However, only MI80 was not toxic for Vero cells after the viability assay. To evaluate in vivo the tripanocidal and the immunological performance of the MI80, Swiss mice were infected with the Y (n=10) and CL (n=10) strains of T. cruzi using a treatment protocol for 10 days with 50mg/kg of MI80. MI80 reduced 40% of the parasitemia peak in animals infected with Y strain while reduced, in both strains, the cardiac inflammatory infiltration. RankL, CCL2 and IFN-g were measured in cardiac tissue, but the MI80 was not able to modify their pattern in Y-strain infected animals. However, MI80 increased the RankL and IL-10 in CL-infected mice. No hepatic and renal toxicity was observed with the MI80. Our findings showed that 1,8-dioxooctahydroxanthene has a limited anti-parasitic effect and it was capable to ameliorate the cardiac inflammatory parameters related to T. cruzi infection.
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/11317
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 14/05/2019 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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