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Title: Desenvolvimento e caracterização de sistemas autoemulsionáveis (SEDDS) contendo ravuconazol para o tratamento da doença de Chagas experimental.
Authors: Spósito, Pollyanna Álvaro Ferreira
metadata.dc.contributor.advisor: Mosqueira, Vanessa Carla Furtado
Bahia, Maria Terezinha
Keywords: Ravuconazol
Sistemas autoemulsionáveis - SEDDS
Tripanosoma cruzi
Doença de chagas
Eficácia
Issue Date: 2017
metadata.dc.contributor.referee: Ferreira, Lucas Antônio Miranda
Leite, Elaine Amaral
Lana, Marta de
Veloso, Vanja Maria
Mosqueira, Vanessa Carla Furtado
Citation: SPÓSITO, Pollyanna Álvaro Ferreira. Desenvolvimento e caracterização de sistemas autoemulsionáveis (SEDDS) contendo ravuconazol para o tratamento da doença de Chagas experimental. 2017. 124 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2017.
Abstract: Os sistemas lipídicos autoemulsionáveis (SEDDS) de uso oral tem sido alvo de intensas pesquisas nos últimos anos, visando o aumento da biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis. O ravuconazol (RAV), Classe II no sistema de classificação biofarmacêutica, atua inibindo a enzima CYP51 responsável pela principal etapa da biossíntese do ergosterol e representa um fármaco promissor para o tratamento da doença de Chagas. O presente estudo teve por objetivo desenvolver e caracterizar SEDDS contendo RAV e avaliar a eficácia em modelo experimental murino de infecção aguda pelo T. cruzi. Foram desenvolvidas formulações de SEDDS do tipo IIIA, contendo diferentes concentrações do surfactante Labrasol®, que após a emulsificação, geraram nanoemulsões com diâmetros hidrodinâmicos médios em torno de 250 nm e potencial zeta entre -45 e -57 mV, sem precipitação do RAV sob diluição e com perfil polidisperso em termos de natureza das nanoestruturas formadas quando analisados pela técnica de AF4. O SEDDS aumentou a taxa de dissolução do RAV in vitro em comparação com o fármaco livre, de forma dependente da concentração de Labrasol® no meio de liberação. O SEDDS contendo baixo teor de surfactante (10% v/v) mostrouse seguro no tratamento de animais sãos e infectados por T. cruzi por períodos de 20 a 40 dias. A formulação SEDDS melhorou significativamente a atividade in vitro anti-T. cruzi no nível de IC50 do RAV. Doses diárias de 15mg/kg de RAV-SEDDS durante 20 dias resultaram em atividade supressiva, mas não curativa frente à infecção com a cepa Y de T. cruzi. O tratamento com a dose diária de 20 mg/kg de RAV-SEEDS por 30 dias resultou em 70% de cura, contra 40% para o RAV livre e 50% para benznidazol. A administração prolongada de RAV-SEEDS e RAV livre por 40 dias curou 100% dos animais, e resultou também em 90% de cura com o benznidazol. Estes resultados estão em acordo com atividade in vitro de RAV-SEDDS, onde foi verificada a redução significativa nos valores de IC50, mas não para IC90, em relação ao RAV livre. O tratamento da infecção frente à cepa Colombiana, resistente ao benznidazol com 20 mg/kg/dia de RAV ou RAV-SEDDS por 40 dias apresentou atividade supressiva da parasitemia, com 10% e 20% de cura respectivamente, e 50% de cura para os animais tratados com benznidazol. Esses resultados mostraram que o tratamento em fase inicial da infecção por longo prazo aumenta a eficácia com ambos os fármacos, e que os SEDDS contendo RAV são um sistema promissor de baixo custo, de fácil produção e adequado para a administração oral na terapia da doença Chagas.
metadata.dc.description.abstracten: Lipid-based self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for the oral administration of drugs have been the subject of intense research in recent years, with the aim of increasing the bioavailability of poorly soluble drugs. Ravuconazole (RAV), a Class II drug in the biopharmaceutical classification system, is an inhibitor of CYP51, an enzyme responsible for the main step in ergosterol biosynthesis and represents a promising drug for the treatment of Chagas disease. The aim of the present study was to develop and characterize SEDDS containing RAV and to evaluate the efficacy in a murine experimental model of acute T. cruzi infection. SEDDS type IIIA formulations containing different concentrations of Labrasol® surfactant were developed, which after emulsification generated nanoemulsions with mean hydrodynamic diameters around 250 nm and zeta potentials between -45 and -57 mV without precipitation of RAV under dilution. The nanostructures had polydispersed profiles when analyzed by the AF4 technique. The SEDDS increased the dissolution rate of RAV in vitro compared to the free drug, depending on the concentration of Labrasol® in the release medium. A SEDDS containing low surfactant content (10% v/v) was found to be safe during treatment of healthy animals and animals infected with T. cruzi for periods of 20 to 40 days. The SEDDS formulation significantly improved in vitro anti-T. cruzi activity at the IC50 level of RAV. Daily doses of 15 mg / kg of RAV-SEDDS for 20 days resulted in suppressive, but not curative, activity against infection with the T. cruzi Y strain. Treatment with the daily dose of 20 mg / kg of RAV-SEEDS for 30 days resulted in 70% cure, against 40% for free RAV and 50% for benznidazole. Prolonged administration of RAV-SEEDS and free RAV for 40 days cured 100% of the animals, and also resulted in 90% cure with benznidazole. These results are in agreement with in vitro activity of RAV-SEDDS, where a significant reduction in IC50 values, but not IC90, was found in comparison with free RAV. The treatment of the infection against the benznidazole-resistant Colombian strain with 20 mg/kg/day of RAV or RAVSEDDS for 40 days presented suppressive activity on parasitemia, with 10% and 20% of cure, respectively, and 50% of cure for animals treated with benznidazole. These results showed that early-stage treatment of long-term infection increases efficacy with both drugs and that a RAV-containing SEDDS is a promising low-cost, easy-to-produce system suitable for oral administration in Chagas disease therapy.
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/10667
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 08/01/2018 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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