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Title: Síntese, modelagem molecular e avaliação da atividade tripanossomicida in vitro de cumarinas triciclicas bioativas.
Authors: Coelho, Gleicekelly Silva
metadata.dc.contributor.advisor: Taylor, Jason Guy
Keywords: Lactonas
Plantas medicinais
Tripanossoma cruzi
Issue Date: 2018
metadata.dc.contributor.referee: Taylor, Jason Guy
Carneiro, Vânia Maria Teixeira
Hilário, Flaviane Francisco
Citation: COELHO, Gleicekelly Silva. Síntese, modelagem molecular e avaliação da atividade tripanossomicida in vitro de cumarinas triciclicas bioativas. 2018. 121 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2018.
Abstract: A doença de Chagas é uma infecção grave causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, através do contato direto com as fezes dos insetos vetores (triatomíneos ou barbeiros). Essa doença acomete cerca de 9,8 a 11 milhões de pessoas em 21 países da América Latina. A principal forma de tratamento dessa doença ainda se baseia no uso de dois fármacos, o benzonidazol e o nifurtimox, que, muitas vezes, apresentam efeitos colaterais graves, e algumas vezes, enfrentam resistência por parte dos protozoários. Com isso, existe uma necessidade de novos estudos objetivando a produção de moléculas com atividade tripanocida para o tratamento da doença de Chagas. A utilização de produtos naturais como fontes de novas estruturas, para a produção de novos fármacos a serem utilizados no tratamento de diversas doenças, tem despertado grande interesse nos últimos anos. Uma classe de moléculas que tem chamado bastante atenção nos últimos anos são as cumarinas, família de compostos heterocíclicos oxigenados, presentes em plantas ou de origem sintética. O grande interesse sobre estes compostos é devido à sua atividade biológica contra diferentes patologias, tais como, leishmaniose, malária, doença de Chagas, dentre outras. Neste trabalho foram sintetizados dezoito cumarinas através de organocatálise carbeno N-heterocíclica (NHC), sendo quinze inéditas. Foram realizados estudos de ancoramento molecular dos compostos com a enzima triosefosfato isomerase (TIM) humana e tripanossomal, além, de estudo in sílico dos parâmetros físico-químicos. As cumarinas obtidas foram submetidas a ensaio biológico in vitro frente às formas intracelulares do Trypanossoma cruzi, com o objetivo de serem futuros precursores no tratamento da doença de Chagas. Dentre os dezessete compostos testados, dez se mostraram mais ativos que o fármaco de referência benzonidazol, sendo que o composto (76) foi o mais ativo contra T. cruzi, condizente com o estudo de ancoramento molecular, no qual o mesmo composto apresentou forte interação com a enzima TIM de T. cruzi (-144,45 kcal.mol-1). O composto (64) foi o mais seletivo da série, com índice de seletividade superior a 262,3. Considerando o conjunto de resultados obtidos, a maior parte dos compostos se mostraram promissores candidatos a ensaios in vivo. Novos estudos devem ser realizados para estabelecer relações de estrutura/atividade e determinar o mecanismo de ação dos compostos mais ativos.
metadata.dc.description.abstracten: Chagas disease is a serious disease caused by infection with the protozoan Trypanosoma cruzi through direct contact with the feces of the insect vectors (triatomines or barbers). This disease affects about 9.8-11 million people in 21 countries in Latin America. The main form of treatment of this disease are still based on the use of two drugs, benzonidazole and nifurtimox, which often have serious side effects and sometimes face resistance by protozoa. Therefore, there is a need for new studies aimed at the discovery of molecules with trypanocidal activity for the treatment of Chagas disease. The use of natural products as sources of new structures for the design of new drugs is common practice amongst medicinal chemists. One class of molecules that has attracted considerable attention in recent years are the coumarin family of oxygenated heterocyclic compounds, present in plants or of synthetic origin. The great interest in these compounds is due to their biological activity against different pathologies such as leishmaniasis, malaria, Chagas disease, among others. In this work, 18 coumarins were synthesized through NHC organocatalysis, of which 15 are novel. Molecular anchoring studies of the compounds with triosephosphate isomerase enzyme (TIM) and trypanosomal enzyme were carried out, as well as a theoretical study of the physicochemical parameters. The coumarins were submitted to in vitro biological assay against the intracellular forms of Trypanosoma cruzi. Amongst the 17 compounds tested, 10 were more active than the reference drug benzonidazole, compound (76) bearing a styrene group attached to the pentene ring was the most potent against T. cruzi (CI50 = 0.46 μM), consistent with the molecular anchorage study in which the same compound showed strong interaction with the enzyme TIM by cruzi (-144,45 kcal.mol-1). Compound (64) was the most selective in the series with selectivity index greater than 262.3.Considering the set of results obtained, most of the compounds proved tobe promising candidates for in vivo assays. Further studies are ongoing to select a lead compound for in vivo tests and to validate the mechanism of action of the most active compounds.
Description: Programa de Pós-Graduação em Química. Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/10014
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 19/06/2018 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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