Toxicidade geral e ação sobre a função respiratória de camundongos mdx da piridostigmina encapsulada em lipossomas multilamelares.

Abstract

A piridostigmina encapsulada em lipossomas multilamelares (PIR-Lip) foi desenvolvida com o objetivo de prolongar seu efeito inibitório sobre a acetilcolinesterase e reduzir seus efeitos colaterais. No presente estudo foram avaliados os efeitos da administração subcutânea (SC) da PIR-Lip sobre a toxicidade geral em camundongos Swiss e sobre a função respiratória de camundongos mdx, modelo murino de distrofia muscular de Duchenne (DMD). PIR-Lip foi avaliada em comparação à PIR livre nos testes de campo aberto, haste girante e aparelho de tração, indicadores da função neumuscular, e parâmetros hematológicos e bioquímicos (função renal e hepática) em camundongos Swiss. Em camundongos machos, o tratamento em doses repetidas com a PIR-Lip (14 dias, 10 mg/kg, 20 mg/kg ou 40 mg/kg) causou redução da atividade locomotora dos animais no campo aberto. Não houve alteração significativa no teste da haste girante, utilizado para avaliar a coordenação motora e equilíbrio, e no teste de tração, utilizado para avaliar a força muscular. Quanto às alterações bioquímicas, nenhuma alteração foi encontrada em camundongos machos, no entanto nas fêmeas houve aumento significativo de creatinina e TGP nas doses 10, 20 e 40 mg/kg. Na avaliação hematológica após o tratamento com a dose 40 mg/kg de PIR-Lip foram observados aumento do hematócrito e VCM em fêmeas e redução em machos, porém permanecendo em valores dentro da normalidade. Foi avaliado o efeito da administração SC da PIR livre e PIR-Lip sobre a função respiratória de camundongos C57BL10 (animais controle) e camundongos mdx. Os parâmetros respiratórios (VC: volume corrente, VM: ventilação minuto; e FR: frequência respiratória) dos animais foram registrados durante o fluxo de ar ambiente e em condições de hipercapnia (8% CO2), por pletismografia de corpo inteiro. A pletismografia foi realizada antes e após o tratamento em dose única com a PIR livre (0,1 mg/kg) e PIR-Lip (1 mg/kg e 5 mg/kg). Foi realizado também o teste de contratilidade in vitro do diafragma. Após o tratamento em doses repetidas (30 dias, PIR-Lip 5 mg/kg), o músculo foi estimulado eletricamente em diferentes frequências e a contração máxima medida. A PIR livre (1 mg/kg) foi tóxica para os camundongos mdx e os animais morreram após a administração. Não foi observado nenhum desses efeitos nos animais tratados com PIR-Lip em dose única ou doses repetidas. No entanto, a PIR-Lip não apresentou nenhum efeito benéfico sobre os parâmetros respiratórios avaliados. Em síntese, os resultados obtidos indicam um possível efeito da PIR livre e PIR-Lip sobre a atividade locomotora dos animais. A dose 40 mg/kg de PIR-Lip induziu algumas alterações indicativas de toxicidade hematológica, no entanto, a dose 10 mg/kg não apresentou nenhuma alteração relevante e, portanto, é segura para o uso em longo prazo. Para a avaliação de PIR-Lip para a terapêutica de DMD, novos estudos deverão ser realizados.