Dieta hiperlipídica materna desregula o metabolismo hepático da prole adulta F2.

Abstract

O estado nutricional no início da vida está envolvido no fenótipo metabólico da prole. Dados anteriores de nosso laboratório demonstraram que o consumo de dieta hiperlipídica durante acasalamento, gestação e lactação (59 dias) induziu distúrbios característicos da síndrome metabólica em progenitoras da geração zero (G0), que foram transmitidos aos seus descendentes da primeira (F1) e segunda geração (F2), apesar de terem sido alimentados com dieta controle por 13 semanas pós-desmame. No entanto, os mecanismos que levam à desregulação metabólica na prole ainda não estão claros. Dessa forma, o presente estudo avaliou o efeito do consumo materno de dieta hiperlipídica na expressão de genes envolvidos no metabolismo hepático de glicose, lipídeos e colesterol da G0 e F2, a fim de determinar se os distúrbios metabólicos da F2 foram desencadeados pela desregulação de vias metabólicas hepáticas da G0, que persistiu até a F2. Para isso, ratos foram acasalados com ratas, ambos da linhagem Fischer com 90 dias de idade, não consanguíneos, para geração da prole F1. Machos e fêmeas da prole F1 com 90 dias de idade, não consanguíneos, foram acasalados para geração da prole F2. As progenitoras foram alimentadas com dieta hiperlipídica (grupo G0-DH) ou controle (grupo G0-DC) durante o acasalamento, gestação e lactação (59 dias). As proles F1 e F2 receberam dieta controle após desmame até completar 90 dias de idade. A prole F2 foi dividida em dois grupos de acordo com alimentação da G0: prole F2 de progenitoras G0-DC (grupo F2-DC) e prole F2 de progenitoras G0-DH (grupo F2-DH). Nossos resultados revelaram que a dieta hiperlipídica materna induziu aumento da glicemia de jejum, dos níveis séricos de triglicérides e insulina, do HOMAIR, da massa relativa do fígado, do conteúdo de triglicérides hepático e da peroxidação lipídica nos grupos G0-DH e F2-DH. As progenitoras G0-DH apresentaram ainda esteatose microvesicular intensa, aumento do conteúdo de colesterol hepático e da atividade da SOD. Também foi observado que a prole F2-DH apresentou esteatose microvesicular discreta e aumento dos níveis séricos das enzimas ALT e AST e do colesterol total e da AUC do TTOG. A análise da expressão de genes envolvidos no metabolismo hepático de glicose revelou que a dieta hiperlipídica materna induziu redução dos níveis de mRNA de Insr, Irs1 e Akt2 e aumento dos níveis de mRNA de Fbp1 nos grupos G0-DH e F2-DH. Além disso, as progenitoras G0-DH apresentaram aumento da expressão gênica de Gp. Em relação ao metabolismo de lipídeos, foi observado que as progenitoras G0-DH apresentaram aumento dos níveis de mRNA de Srebp1c e níveis similares de mRNA de Hadh. No entanto, foi visto que a prole F2-DH apresentou níveis similares de mRNA de Srebp1c e aumento dos níveis de mRNA de Hadh. Em relação à expressão de genes envolvidos no metabolismo hepático de colesterol, foi observado que as progenitoras G0-DH apresentaram aumento da expressão de mRNA de Hmgcr e Ldlr. Em contrapartida, foi observado que a prole F2- DH apresentou redução dos níveis de mRNA de Hmgcr e níveis similares de mRNA de Ldlr. A análise da expressão gênica de sirtuínas mostrou que os grupos G0-DH e F2-DH apresentaram redução dos níveis de mRNA de Sirt1, Sirt2, Sirt3 e Sirt7. Além disso, a prole F2-DH apresentou redução dos níveis de mRNA de Sirt5 e Sirt6. Nossos achados sugerem que o consumo de dieta hiperlipídica durante o acasalamento, a gestação e a amamentação induziu desregulação no metabolismo hepático da G0, que levou a distúrbios metabólicos que persistiram até a F2, indicando que a dieta hiperlipídica materna atuou como um desregulador metabólico hepático transgeracional na F2. Nossos dados reforçam a importância da nutrição materna para a saúde da segunda geração de descendentes.