Valsartana : um candidato a bioisenção?

Abstract

Para comprovação da possibilidade de intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares com o referência, estes devem passar por estudos in vivo de bioequivalência. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) é utilizado como ferramenta regulatória, visando a possibilidade de substituição destes estudos in vivo por estudos in vitro (bioisenção). A valsartana, fármaco anti-hipertensivo da classe dos antagonistas de angiotensina II (ARA II), apresenta ampla divergência quanto a sua classificação segundo o SCB. Assim, este trabalho visa a obtenção de informações para a definição de sua classificação e, consequentemente, segura discussão sobre a possibilidade ou não de sua bioisenção. Um método por CLAE empregando coluna C18, fase móvel composta por acetonitrila: ácido acético 0,1% (v/v) em água (52: 48), fluxo de 1,0 mL/min foi desenvolvido para a quantificação da valsartana nos meios: fluido gástrico simulado sem enzimas FGSSE (pH=1,2), tampão acetato TA (pH=4,5) e suco entérico simulado sem enzimas SESSE (pH=6,8). Foram validados dois intervalos de concentração devido a diferentes estudos, que demonstraram seletividade, linearidade entre 2 a 12 μg/mL (pH=1,2), 10 a 60 μg/mL (pH=4,5) e 10 a 400 μg/mL (pH=6,8) (Intervalo 1) e 0,5 a 6 μg/mL (pH=1,2) e 2 a 40 μg/mL (pH=4,5) (Intervalo 2), precisão (DPR < 5%) e exatidão de 95 a 105%. A solubilidade foi determinada pelo método da agitação orbital em frascos (em equilíbrio) e por dissolução intrínseca (cinética). De acordo com os resultados obtidos com o primeiro método a valsartana apresentou alta solubilidade (9,21 mg/mL) no meio SESSE (pH=6,8), sendo a razão entre a maior dose (320 mg) e a solubilidade D/S < 250 (34,75) e baixa solubilidade nos meios FGSSE pH=1,2 (0,08 mg/ mL) e TA pH=4,5 (1,23 mg/mL), com razão D/S ≥ 250 (3991,60 e 259,48, respectivamente). Os resultados obtidos por ambos os métodos foram equivalentes. A velocidade de dissolução intrínseca (VDI) foi de 0,6073 mg/min/cm2 no meio SESSE (pH=6,8), 0,0074 mg/min/cm2 no FGSSE (pH=1,2) e 0,0726 mg/min/cm2 no TA (pH=4,5). Foram avaliados os perfis de dissolução de três produtos contendo valsartana disponíveis no mercado brasileiro. Somente os produtos A (referência) e C (similar) no meio SESSE (pH=6,8) apresentaram dissolução muito rápida (85% em 15 minutos) e não houve diferença significativa entre eles. Dados de permeabilidade in vivo e in vitro foram identificados por revisão da literatura; a permeabilidade in silico foi determinada pelos programas computacionais Molinspiration e MarvinSketch. De acordo com estes dados, considerando principalmente os estudos in vivo, em que a fração absorvida foi < 85%, a valsartana foi definida como de baixa permeabilidade. Assim, os resultados obtidos levam à conclusão de que a valsartana é classificada como fármaco classe IV do SCB (baixa solubilidade e permeabilidade), não sendo um fármaco candidato a bioisenção.