Modificação da farmacocinética, biodistribuição e cardiotoxicidade de uma nova tiazolidinodiona, Lyso-7, pelo uso de nanocápsulas preparadas com derivados do ácido poliláctico.
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2015
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Resumo
As tiazolidinodionas (TZD) são fármacos usados no tratamento do diabetes
mellitus tipo 2 como agentes que aumentam a sensibilidade à insulina. A Lyso-7 é
uma nova TZD sintética que possui atividade anti-inflamatória, além de ser (pan)
agonista dos receptores PPAR α, β/δ e γ. Nanocápsulas (NC) poliméricas contendo
Lyso-7 obtidas a partir do ácido poliláctico (PLA) e seus derivados dibloco ligados
covalentemente ao polietilenoglicol (PLA-PEG), foram preparadas pelo método de
nanoprecipitação. Foram também utilizados copolímeros em bloco funcionalizados
ao longo da cadeia de PLA pela inserção randômica de monômeros contendo
grupos hidroxilas (OH-PLA-PEG) ou benzila (BZO-PLA-PEG). As NC PLA (273 nm)
tiveram tamanho médio superior às NC PLA-PEG com e sem funcionalização (164-
227 nm), indicando que a presença do PEG reduziu o tamanho médio das NC.
Todas as formulações apresentaram-se monodispersas e encapsularam
eficientemente a Lyso-7 (0,5 mg/mL), com um rendimento de aproximadamente 85%
e porcentagem de encapsulação próximos a 100%. As análises morfológicas
realizadas por microscopia de força atômica e microscopia eletrônica de varredura
indicaram a presença de estruturas esféricas e deformáveis. A farmacocinética da
Lyso-7 livre e associada às diferentes formulações de NC na dose de 1,6 mg/Kg foi
estudada. A área sob a curva da concentração versus tempo da Lyso-7 associada
às NC aumentou significativamente em relação à Lyso-7 livre, 14 vezes para NC de
PLA e 35 vezes para NC de PLA-PEG. Para avaliar o destino destas NC após a
administração intravenosa, foi desenvolvida e validada uma nova metodologia
bioanalítica para o doseamento da Lyso-7 por cromatografia líquida de alta eficiência
com detecção UV no plasma e em diferentes órgãos. A Lyso-7 livre e encapsulada
nas NC de PLA e PLA-PEG foi quantificada no fígado, baço, coração, pulmão e rim.
A nanoencapsulação aumentou a exposição da Lyso-7 em todos os órgãos
avaliados. Devido às restrições clínicas do uso de TZD, particularmente referentes à
indução indesejada de insuficiência cardíaca (rosiglitazona), os eventuais efeitos
cardiotóxicos da Lyso-7 livre e nanoencapsulada foram avaliados por medidas de
alteração da fisiologia e funcionamento de cardiomiócitos murinos recém-isolados.
Os testes in vitro indicaram que a Lyso-7 livre reduziu os níveis de Ca2+ diastólico
em todas as concentrações testadas (4,5, 45 e 450 μM) e sendo correlacionado com
o aumento da velocidade de recaptura de Ca2+ na concentração de 450 μM. Além isso, foram observadas ondas ectópicas localizadas de Ca2+ (sparks), na
concentração de 450 μM, que podem eventualmente induzir arritmias. Com relação
à segurança, a Lyso-7, quando administrada em NC de PLA na dose de
1,6 mg/Kg/dia durante 7 dias em camundongos, não induziu cardiotoxicidade nas
condições experimentais empregadas, ao passo que sua administração em solução
acelerou o decaimento do transiente de Ca2+ (TAU) e reduziu os níveis de Ca2+
diastólico. O teste de toxicidade aguda indicou um possível efeito tóxico da Lyso-7,
uma vez que camundongos fêmeas tratados com a Lyso-7 em NC PLA e NC PLAPEG
tiveram alteração de alguns parâmetros hematológicos, e o grupo de machos
tratados com Lyso-7 em NC PLA apresentaram alteração do índice uréia/creatinina,
indicador de alteração renal. Dessa forma, a associação da Lyso-7 às NC
poliméricas se mostrou promissora em relação ao aumento do tempo de meia vida
plasmática, à exposição tecidual e à redução da cardiotoxicidade in vitro e in vivo.
Esses dados poderão influenciar na eficácia terapêutica e na toxicidade em estudos
posteriores e se mostram promissores para esta nova classe de moléculas
sintéticas.
Descrição
Palavras-chave
Nanotecnologia, Farmacocinetica, Biofarmacia, Medicamentos - biodisponibilidade
Citação
GARCIA, Giani Martins. Modificação da farmacocinética, biodistribuição e cardiotoxicidade de uma nova tiazolidinodiona, Lyso-7, pelo uso de nanocápsulas preparadas com derivados do ácido poliláctico. 2015. 124 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2015.