Avaliação da atividade cardioprotetora da piridostigmina veiculada em lipossomas.

Abstract

Com a demonstração dos benefícios da estimulação vagal em pacientes portadores de doenças cardiovasculares, foi sugerido que fármacos colinérgicos poderiam ter efeitos protetores semelhantes. A Piridostigmina, um agente anti-colinesterárico reversível, apresenta benefícios demonstrados em portadores de cardiopatias. No entanto, sua curta meia-vida de eliminação e incidência de efeitos adversos são fatores que podem limitar seu uso prolongado. O desenvolvimento de formas farmacêuticas, como lipossomas de circulação prolongada, podem promover a lenta liberação de fármacos nos tecidos e reduzir sua toxicidade, tendo sido demonstrado seu acúmulo no miocárdio isquêmico. Este trabalho teve por objetivo principal a investigação da atividade cardioprotetora da Piridostigmina veiculada em lipossomas. A preparação dos lipossomas contendo Piridostigmina foi realizada pelo método de congelamento/descongelamento e extrusão. A formulação obtida foi caracterizada e administrada, nas doses 0,1, 0,3 e 1,0 mg/kg, a ratos Wistar machos, os quais após 1, 2, 4 ou 6 horas foram submetidos à estimulação simpática por administração de 1 ou 3 μg de noradrenalina (NA). Foram obtidos os sinais de pressão arterial (PA) e eletrocardiograma (ECG) dos animais, sendo os parâmetros obtidos comparados aos de animais que receberam solução salina ou Piridostigmina na forma livre. Foi obtida uma eficiência de encapsulação de 15,5% da Piridostigmina nos lipossomas, com vesículas de tamanho médio de 174 nm, índice de polidispersão 0,06 e potencial zeta -50 mV. Nos animais que receberam salina, a NA induziu aumentos significativos de PA sistólica e diastólica, sendo os maiores aumentos observados após a administração de 3 μg de solução (76 e 70%, respectivamente.). Os intervalos PR e QRS do ECG não foram significativamente alterados, enquanto sobre o intervalo QT foram observados aumentos de 22% nos animais que receberam salina, em relação ao período controle. A administração de Piridostigmina nas formas livre e lipossomal não inibiu significativamente os aumentos da PA. Nos animais tratados com Piridostigmina, porém, foi observada redução significativa dos aumentos do intervalo QT decorrentes da estimulação simpática. O efeito máximo da Piridostigmina livre em impedir tais aumentos foi observado após 1 hora da sua administração (6,6% para a dose de 0,3 mg/kg) e não se manteve após 2 horas do tratamento. O efeito máximo da formulação lipossomal em impedir o prolongamento do intervalo QT foi observado 2 horas após o tratamento (8,5% para a dose de 1,0 mg/kg) e foi mantido até 6 horas após sua administração. A administração de Piridostigmina na dose de 1,0 mg/kg na forma livre causou aos animais alterações tóxicas características de hiperestimulação colinérgica, o que não foi observado para a mesma dose na forma lipossomal. Assim, pode-se concluir que a veiculação da Piridostigmina em lipossomas estabilizados estericamente pode ser considerada uma potencial ferramenta terapêutica na prevenção de complicações cardiovasculares decorrentes da hiperatividade simpática em pacientes com doença cardíaca isquêmica.