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Title: Efeitos antiproliferativos e toxicogenéticos da crisina em linhagens tumorais de bexiga com diferentes status do gene TP53.
Authors: Lima, Ana Paula Braga
metadata.dc.contributor.advisor: Silva, Glenda Nicioli da
Keywords: Câncer de bexiga
Flavonoides
Genes TP53
Issue Date: 2021
metadata.dc.contributor.referee: Silva, Glenda Nicioli da
Dolabela, Maria Fâni
Ribeiro, Daniel Araki
Magalhães, Cíntia Lopes de Brito
Brandão, Geraldo Célio
Citation: LIMA, Ana Paula Braga. Efeitos antiproliferativos e toxicogenéticos da crisina em linhagens tumorais de bexiga com diferentes status do gene TP53. 2021. 92 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2021.
Abstract: A atividade antitumoral da crisina, flavonoide encontrado no mel, na própolis e na Passiflora caerulea, tem sido estudada em diversos tipos de cânceres. No câncer de bexiga, seus efeitos citotóxicos já foram demonstrados, entretanto pouco se sabe sobre seu mecanismo de ação. Nesse contexto, esse trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos antiproliferativos e toxicogenéticos e os possíveis mecanismos de ação molecular da crisina em células tumorais de bexiga com diferentes status do gene TP53 (RT4 – com gene TP53 selvagem; 5637 e T24 – com gene TP53 mutado). As células foram tratadas com diferentes concentrações de crisina (10, 20, 40, 60, 80 e 100 µM) para análise de citotoxicidade, proliferação celular, sobrevivência clonogênica, efeito pró-oxidante, efeitos genotóxicos e mutagênicos, alterações morfológicas, migração celular, cinética do ciclo celular, índice de divisão nuclear, perfil de metilação global e expressão dos genes SRC, PLK1, HOXB3, mTOR, FGFR3, c-MYC e RASSF1A. Os resultados mostraram que a crisina foi citotóxica e diminuiu a proliferação celular para as três linhagens estudadas, provavelmente através da produção de espécies reativas de oxigênio e da indução de danos no DNA das células. Além disso, a crisina diminuiu significativamente a formação de colônias e a migração celular nas três linhagens, sendo que nas linhagens com TP53 mutado, esses efeitos foram acompanhados pela diminuição da expressão de HOXB3 e SRC. A crisina diminuiu a densidade celular de todas as linhagens e alterou a morfologia das linhagens com TP53 mutado. Além disso, nas linhagens com TP53 mutado, a crisina causou parada do ciclo celular na fase G2/M, acompanhado pela diminuição da expressão de PLK1. Nas células RT4 e T24, a crisina aumentou as taxas de apoptose; nas células T24, taxas significativas de necrose também foram observadas. Nas células 5637, a crisina demonstrou interferir em eventos epigenéticos, aumentando o padrão de metilação global do DNA. Ademais, na linhagem T24, a modulação negativa dos genes c-MYC, FGFR3 e mTOR também parece contribuir para os efeitos antiproliferativos da crisina. Concluindo, a crisina diminui a proliferação e a migração celular independente do status de TP53 em células tumorais de bexiga, entretanto, os efeitos sobre a morfologia, cinética do celular e expressão de genes são dependentes do status de TP53.
metadata.dc.description.abstracten: The antitumor activity of chrysin, a natural flavonoid, has been studied in several types of cancers. In bladder cancer, its cytotoxic effects have already been demonstrated, its mechanism of action is not completely understood and the role of TP53 gene in these effects is unclear. In this context, this studied aimed to evaluate the antiproliferative and toxicogenetic effects and the molecular mechanisms of chrysin in bladder tumor cells with different TP53 gene status (RT4 –TP53 wild-type; 5637 and T24 – TP53 mutated). Cells were treated with different concentrations of chrysin (10, 20, 40, 60, 80 and 100 µM) for analysis of cytotoxicity, cell proliferation, clonogenic survival, pro-oxidant effect, genotoxic and mutagenic effects, morphological changes, cell migration, cell cycle kinetics, nuclear division index, global methylation profile and expression of SRC, PLK1, HOXB3, mTOR, FGFR3, cMYC and RASSF1A genes. The results showed that chrysin was cytotoxic and decreased proliferation of the three cell lines studied, probably through the production of reactive oxygen species and the induction of DNA damage. In addition, chrysin significantly decreased formation of colonies and cell migration regardless TP53 status. In cell lines with mutated TP53, these effects were accompanied by downregulation of HOXB3 and SRC genes. Chrysin decreased the cell density of the three cell lines and altered the morphology of mutated TP53 cells. Furthermore, in cells with mutated TP53, chrysin caused cell cycle arrest in the G2/M phase, accompanied by a decrease in PLK1 expression. In RT4 and T24 cells, chrysin increased apoptosis rates, and in T24 cells, chrysin increased necrosis rates. In 5637 cells, chrysin has been shown to interfere in epigenetic events, increasing the global DNA methylation pattern. Furthermore, in the T24 cells, the negative modulation of c-MYC, FGFR3 and mTOR genes also seems to contribute to the antiproliferative effects of chrysin. In conclusion, chrysin decreases cell proliferation and migration independent of TP53 status in bladder tumor cells, however, the effects on morphology, cell kinetics and gene expression are dependent on TP53 status.
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/16319
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 01/02/2022 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite a adaptação.
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