Avaliação biofarmacêutica da losartana visando subsidiar a discussão de bioisenção.

Abstract

O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) agrupa os fármacos de acordo com as suas características de solubilidade e permeabilidade, e tem sido utilizado como ferramenta regulatória para embasar a possibilidade de isenção dos estudos de bioequivalência in vivo (bioisenção), para certos fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI). A solubilidade, a permeabilidade e dissolução são os principais fatores que controlam a absorção e logo a atividade terapêutica de um fármaco. Neste estudo, foram realizadas avaliações biofarmacêuticas para o anti-hipertensivo losartana buscando complementar informações, ainda ausentes, que possam contribuir para a definição de sua classe no SCB e para uma segura decisão sobre a possibilidade ou não de bioisenção. Foi desenvolvido e validado o método para a quantificação da losartana por CLAE nos meios que simulam o fluido gástrico simulado sem enzimas (FGSSE, pH=1,2), tampão acetato (TA, pH=4,5) e suco entérico simulado sem enzimas (SESSE, pH=6,8). Ométodo foi linear, preciso, exato e seletivo na faixa de trabalho selecionada em todos os meios tamponados e aplicado a estudos de solubilidade pelo método da agitação orbital em frasco (shake-flask) e por dissolução intrínseca. No método da agitação orbital e frasco, a losartana apresentou baixa solubilidade no meio FGSSE (pH=1,2) - razão D/S >250 mL - e no meio SESSE (pH=6,8) houve uma divergência em relação a sua classificação de acordo com as condições utilizadas. Por outro lado, no estudo de dissolução intrínseca o fármaco apresentou alta solubilidade no meio FGSSE (pH=1,2) - VDI=0,90 mg/min/cm2 - e no meio SESSE (pH=6,8), VDI=10,04 mg/min/cm2. Não foi possível obter resultados conclusivos em relação à solubilidade do fármaco no meio TA (pH=4,5). Os resultados obtidos pelos estudos de Química Quântica forneceraminformações moleculares e eletrônicas que auxiliaram no entendimento acerca da solvatação da losartana nas diferentes faixas de pH. Também foram avaliados os perfis de dissolução da losartana a partir de comprimidos revestidos disponíveis no mercado brasileiro nos meios tamponados e os excipientes destes produtos. Foi verificado que eles não apresentaram rápida dissolução (85% em 30 minutos) em nenhum dos meios tamponados avaliados. Além disso, não houve diferença estatística entre os perfis de dissolução dos produtos avaliados. Entretanto, em relação a eficiência de dissolução, foi observada diferença estatística (P<0,05) do Produto A (referência) e do Produto B (similar) em comparação ao Produto C (genérico) no meio TA (pH=4,5). No meio SESSE (pH=6,8), também houve diferença estatística do Produto A em comparação com o Produto C. Esse fato indicaria que o medicamento genérico analisado possuiria diferenças importantes na liberação e, logo, na biodisponibilidade do fármaco que poderiam estar relacionadas com a presença de um excipiente. Emrelação a permeabilidade, os dados encontrados na literatura demonstraram a baixa permeabilidade da losartana. Portanto, a losartana poderia ser um fármaco de classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) do SCB, o que inviabiliza a possibilidade de bioisenção pelas agências reguladoras.