Síntese e avaliação de compostos derivados de cromenopirazóis com atividade anti-Trypanosoma cruzi.

Abstract

A Doença de Chagas é causada pelo agente etiológico Tripanosoma cruzi. É uma doença negligenciada que ainda continua impactando na sociedade e afetando principalmente a população mais carente. No Brasil, o cenário atual estima cerca de mais de 3 milhões de pessoas infectadas, os números de casos de Doenças de Chagas aguda informados pelo Sinan (Sistema de Informação de Agravos de Notificação) têm aumentado nos últimos anos, apresentando uma média de 350 novos casos por ano, sendo a região norte a mais atingida. O tratamento restringese a dois fármacos que estão no mercado desde a década de 1960, são eles o Nifurtimox e o Benznidazol, entretanto ambos apresentam alta incidência de efeitos colaterais e baixa eficiência na fase crônica da doença. Portanto, há uma necessidade e urgência de novos agentes terapêuticos com potencial satisfatório de cura. Nesse contexto, o objetivo desse trabalho foi sintetizar derivados de 2H-cromenopirazóis e avaliar a atividade biológica antiparasitária por ensaio in vitro frente as formas intracelulares do T. cruzi. Sabe-se que essas classes separadamente (cromeno e pirazol), apresentam extensas atividades biológicas, dentre elas antiparasitária. Os cromenopirazóis são compostos heterocíclicos tendo como núcleo básico um anel benzênico fundido a um anel pirano e um anel pirazol, formando assim um composto tricíclico com particularidade (6, 6, 5) membros. Fomos motivados a partir de um estudo in vitro do composto 3,4-difenil-1,4-diidrocromeno[4,3,c]pirazol, que apresentou uma atividade tripanocida promissora (CI50 = 8,30 µM). Diante deste resultado, um planejamento racional foi realizado na tentativa de aperfeiçoar e buscar melhorar a atividade e/ou seletividade do cromenopirazol, alguns grupos funcionais foram adotadas a fim de atingir os alvos específicos do parasita. Este trabalho resultou na síntese de 18 compostos, sendo 4 derivados de 3-benzoilflavanonas e 14 derivados de cromenopirazóis, com rendimentos que variaram de 10 a 80%. Todos os derivados de cromenopirazóis foram submetidos a ensaio biológico in vitro frente as formas intracelulares do T. cruzi, dentre os compostos que apresentaram atividade tripanocida, destacamos o composto 58 que possui quatro metoxilas em sua estrutura, sendo o mais ativo com o CI50 = 4,61 μM ao comparar com o fármaco de controle benznidazol (CI50 = 3,81 μM) apresentou um resultado significativo. No geral, os cromenopirazóis foram mais ativos que as flavanonas precursoras, podendo torná-los possíveis alvos de interesse com grande potencialidade para atividades farmacológicas.