Avaliação biofarmacêutica do cloridrato de amilorida como candidato a bioisenção.

Abstract

O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) se baseia nas propriedades de solubilidade e permeabilidade de fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata (FFSOLI). O conhecimento destas características permite uma previsão da extensão e velocidade de absorção do fármaco; assim, este sistema tem sido utilizado como ferramenta para fundamentar a possibilidade de substituição de estudos in vivo por estudos in vitro, no registro de novos medicamentos, o que caracteriza a bioisenção. Este trabalho teve como objetivo contribuir para a definição da classificação biofarmacêutica do diurético cloridrato de amilorida, a fim de subsidiar uma decisão sobre a possibilidade ou não de bioisentar novos produtos contendo o referido fármaco. Para tal, foi realizado o estudo da solubilidade em equilíbrio empregando-se o método de agitação orbital em frasco e também foi identificado na literatura dados de permeabilidade que possibilitaram classificar o fármaco pelo SCB. Foi realizado ainda um estudo de dissolução, empregando 900mL de meio, aparato pá e com 50 rpm, de três produtos do mercado brasileiro contendo o cloridrato de amilorida sob a FFSOLI. Inicialmente foram desenvolvidos e validados métodos analíticos por cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE) para quantificação do cloridrato de amilorida, nos meios fluido gástrico simulado sem enzimas (FGSSE - pH 1,2), tampão acetato (TA pH - 4,5) e suco entérico simulado sem enzimas (SESSE - pH 6,8) utilizados nos estudos de solubilidade e dissolução. Os métodos apresentaram-se seletivos, lineares, precisos e exatos nas faixas de trabalho utilizadas em cada meio tamponado. O valor da solubilidade do cloridrato de amilorida encontrado nos meios FGSSE, TA e SESSE foram de 590,11 µg/mL, 3072,44 µg/mL e 168,66 µg/mL, respectivamente. A razão Dose/Solubilidade do cloridrato de amilorida foi de 8,5 mL no FGSSE, 1,6 mL no TA e 29,6 mL no SESSE. Todos os resultados foram inferiores a 250 mL confirmando, em condições adequadas, que o cloridrato de amilorida é um fármaco de alta solubilidade. Estudos in vivo disponíveis na literatura afirmam que o cloridrato de amilorida é um fármaco de alta permeabilidade com Peff jejunal de 1,6x10-4 cm/s. O estudo de dissolução mostrou que no meio FGSSE os medicamentos genérico e similar obtiveram dissolução rápida; no meio TA os três produtos apresentaram dissolução rápida e no meio SESSE, somente o similar apresentou dissolução rápida. Neste contexto, considerando que todas as agências regulatórias aceitam a bioisenção de fármacos classe I, com comprovada segurança, amplo intervalo terapêutico e farmacocinética linear, contidos em formas farmacêuticas sólidas que tenham dissolução rápida (85% em 30 minutos) pode-se inferir que novos medicamentos contendo o cloridrato de amilorida poderão ser bioisentos se cumprirem esta condição de dissolução.