Candesartana cilexetila : um candidato a bioisenção e ao programa farmácia popular do Brasil?

Abstract

O Programa Farmácia Popular do Brasil foi desenvolvido pelo Ministério da Saúde com o intuito de ampliar o acesso da população a medicamentos considerados básicos e essenciais e atualmente distribui gratuitamente medicamentos, preferencialmente genéricos, para o tratamento da hipertensão arterial. Dentre eles encontra-se a losartana, membro da classe dos antagonistas dos receptores de angiotensina II. Porém, diversos estudos publicados demonstraram a superioridade de outros representantes desta classe sobre a losartana, especialmente a candesartana cilexetila, um pró-fármaco. Para propor a inserção da candesartana cilexetila no Programa, contribuir para o registro de novos medicamentos genéricos do pró-fármaco e avaliar a sua solubilidade em condições fisiológicas, visto que dados da literatura a este respeito são controversos, o presente trabalho visa avaliar a solubilidade e permeabilidade da candesartana cilexetila, bem como, sua dissolução a partir de produtos sob a forma farmacêutica comprimidos, comparando os resultados experimentais com as informações obtidas da literatura e da Química Quântica para subsidiar sua classificação de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Para tal foi desenvolvido e validado um método por cromatografia à líquido de alta eficiência empregando coluna C18 (50 x 4,6 mm d.i., 5,0 μm), fase móvel composta por acetonitrila e água acidificada com ácido acético 0,1 % (60:40 v/v), vazão de 1,2 mL/min e detector de fluorescência. O método demonstrou ser seletivo, linear nas faixas de 0,4-1,4 μg/mL (pH 1,2), 0,5-1,8 μg/mL (pH 6,8) e 1,0-25,0 μg/mL (pH 6,8 com polissorbato 20), preciso, exato e robusto quando mantidas as condições cromatográficas demonstrando assim ser adequado para a quantificação do pró-fármaco nos testes de solubilidade e dissolução. A solubilidade em equilíbrio da candesartana cilexetila foi avaliada em meios tamponados no intervalo de pH entre 1,2 e 6,8 sendo de 0,42 μg/mL no meio pH 1,2 e 0,66 μg/mL no meio pH 6,8. A razão entre a maior dose terapêutica e a solubilidade proporcionaram os valores 76.190,48 mL e 48.484,85 mL, que apontaram a candesartana cilexetila como de baixa solubilidade. Os resultados da Química Quântica demonstraram que dois grupos principais estão envolvidos na solvatação da candesartana cilexetila, o benzimidazol e o tetrazol-bifenil. A biodisponibilidade absoluta de 14 % relatada na literatura para o fármaco permite classificar a candesartana cilexetila como de baixa permeabilidade. Desta forma podendo inferir que o pró-fármaco pertence à classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, o que inviabiliza a possibilidade de bioisenção de novos produtos. No mercado nacional são encontrados 15 medicamentos contendo candesartana cilexetila na dose de 16 mg, a maioria dos produtos possui o excipiente polietilenoglicol que conhecidamente apresenta efeito inibidor sobre a glicoproteína-P, podendo deste modo interferir na sua absorção, por competir com o sítio de ligação desta proteína de membrana. Destes 15 medicamentos, dois (referência e genérico) foram selecionados e comparados quanto aos perfis de dissolução, que demonstraram ser estatisticamente diferentes, p < 0,05. Quanto ao Programa Farmácia Popular do Brasil, foi realizado um levantamento bibliográfico a respeito do seu histórico e critérios utilizados para a inclusão de produtos no elenco de medicamentos distribuídos e espera-se com estes dados contribuir para a sua ampliação ou avaliação da possibilidade ou não de inserir a candesartana cilexetila neste elenco.