Desenvolvimento e caracterização de sistemas autoemulsionáveis (SEDDS) contendo ravuconazol para o tratamento da doença de Chagas experimental.

Abstract

Os sistemas lipídicos autoemulsionáveis (SEDDS) de uso oral tem sido alvo de intensas pesquisas nos últimos anos, visando o aumento da biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis. O ravuconazol (RAV), Classe II no sistema de classificação biofarmacêutica, atua inibindo a enzima CYP51 responsável pela principal etapa da biossíntese do ergosterol e representa um fármaco promissor para o tratamento da doença de Chagas. O presente estudo teve por objetivo desenvolver e caracterizar SEDDS contendo RAV e avaliar a eficácia em modelo experimental murino de infecção aguda pelo T. cruzi. Foram desenvolvidas formulações de SEDDS do tipo IIIA, contendo diferentes concentrações do surfactante Labrasol®, que após a emulsificação, geraram nanoemulsões com diâmetros hidrodinâmicos médios em torno de 250 nm e potencial zeta entre -45 e -57 mV, sem precipitação do RAV sob diluição e com perfil polidisperso em termos de natureza das nanoestruturas formadas quando analisados pela técnica de AF4. O SEDDS aumentou a taxa de dissolução do RAV in vitro em comparação com o fármaco livre, de forma dependente da concentração de Labrasol® no meio de liberação. O SEDDS contendo baixo teor de surfactante (10% v/v) mostrouse seguro no tratamento de animais sãos e infectados por T. cruzi por períodos de 20 a 40 dias. A formulação SEDDS melhorou significativamente a atividade in vitro anti-T. cruzi no nível de IC50 do RAV. Doses diárias de 15mg/kg de RAV-SEDDS durante 20 dias resultaram em atividade supressiva, mas não curativa frente à infecção com a cepa Y de T. cruzi. O tratamento com a dose diária de 20 mg/kg de RAV-SEEDS por 30 dias resultou em 70% de cura, contra 40% para o RAV livre e 50% para benznidazol. A administração prolongada de RAV-SEEDS e RAV livre por 40 dias curou 100% dos animais, e resultou também em 90% de cura com o benznidazol. Estes resultados estão em acordo com atividade in vitro de RAV-SEDDS, onde foi verificada a redução significativa nos valores de IC50, mas não para IC90, em relação ao RAV livre. O tratamento da infecção frente à cepa Colombiana, resistente ao benznidazol com 20 mg/kg/dia de RAV ou RAV-SEDDS por 40 dias apresentou atividade supressiva da parasitemia, com 10% e 20% de cura respectivamente, e 50% de cura para os animais tratados com benznidazol. Esses resultados mostraram que o tratamento em fase inicial da infecção por longo prazo aumenta a eficácia com ambos os fármacos, e que os SEDDS contendo RAV são um sistema promissor de baixo custo, de fácil produção e adequado para a administração oral na terapia da doença Chagas.